Ολοι οι άνθρωποι μοιάζουμε μεταξύ μας τόσο ώστε με την πρώτη ματιά να αντιλαμβάνεται κανείς ότι ανήκουμε στο είδος Hommo sapiens. Διαφέρουμε όμως μεταξύ μας και τόσο ώστε επίσης με την πρώτη ματιά να ξεχωρίζει κανείς τον Κώστα από τον Γιάννη και τη Μαρία από τη Δήμητρα. Σε επίπεδο DNA αυτό σημαίνει ότι, ενώ έχουμε όλοι δημιουργηθεί βάσει της ίδιας γενετικής συνταγής, αυτή παραλλάσσεται από άτομο σε άτομο. Εχει υπολογιστεί ότι για κάθε χίλια γράμματα του γενετικού αλφαβήτου, υπάρχει ένα που διαφέρει μεταξύ δύο τυχαίων ατόμων. Οι παραλλαγές αυτές εξηγούν την παρατηρούμενη ποικιλομορφία του ανθρωπίνου είδους. Ή μάλλον, εξηγούν μέρος αυτής της ποικιλομορφίας. Σύμφωνα με πολύ πρόσφατα ευρήματα, εκτός από τις αλλαγές των γραμμάτων, εκτενείς είναι και οι δομικές αλλαγές του DNA. Σε αυτές τις αλλαγές εστιάζουν τώρα οι επιστήμονες το ενδιαφέρον τους, αφού πιθανότατα εμπλέκονται στην εμφάνιση πολυπαραγοντικών ασθενειών όπως ο διαβήτης και οι καρδιοπάθειες. Μεταξύ αυτών και ο δρ Μανώλης Δερμιτζάκης του Ινστιτούτου Sanger στο Κέιμπριτζ της Βρετανίας, ο οποίος μίλησε στο «Βήμα» για τα τελευταία ευρήματά του.
Ψύλλοι στ’ άχυρα
Μετά την ολοκλήρωση του Προγράμματος του Ανθρωπίνου Γονιδιώματος (Human Genome Project) οι επιστήμονες βρέθηκαν μπροστά σε μια θάλασσα πληροφορίας η οποία έπρεπε να αξιολογηθεί. Ναι, είχε διαβαστεί ολόκληρη η γενετική συνταγή για τη δημιουργία ενός ανθρώπου, αλλά ποια ήταν τα ενδιαφέροντα σημεία της συνταγής; Π.χ., πού θα έπρεπε να αναζητηθεί η γενετική αιτία ασθενειών; Η ανίχνευση ενδιαφερόντων γονιδίων στο ανθρώπινο γενετικό υλικό έδειχνε να μοιάζει με αναζήτηση «ψύλλων στ’ άχυρα».
Ενας τρόπος προσέγγισης του προβλήματος ήταν η συγκριτική μελέτη γονιδιωμάτων διαφορετικών ατόμων. Το σκεπτικό πίσω από αυτού του είδους την αναζήτηση είναι προφανές: αν η παρατηρούμενη ποικιλομορφία των ανθρώπων αποδίδεται σε μικρές αλλαγές στα «γράμματα» του DNA τους, τότε σε αυτές τις αλλαγές θα εντοπίζεται η ανθεκτικότητα (ή η ευαισθησία) κάποιων από εμάς σε ασθένειες. Αν και σωστή, η παραπάνω προσέγγιση δεν απέδωσε τα αναμενόμενα: οι αλλαγές είναι πολλές και οι περισσότερες από αυτές δεν έχουν συνέπειες, ή τουλάχιστον δεν σχετίζονται με την υγεία μας.
Ο ρόλος των αντιγράφων
Μια δεύτερη προσέγγιση υιοθετήθηκε πολύ πρόσφατα όταν διαπιστώθηκε η ύπαρξη μεγάλων δομικών διαφορών στο DNA των ανθρώπων. Οπως εξηγεί ο δρ Δερμιτζάκης «με τον όρο «δομικές» εννοούμε αλλαγές στον αριθμό αντιγράφων των γονιδίων, αλλαγές της θέσης των γονιδίων μέσα στο γονιδίωμα ή και αντιστροφή της φοράς τους». Οι δομικές διαφορές αποτελούν μια δεύτερη πηγή ποικιλομορφίας μεταξύ ατόμων και αυτή την πηγή επέλεξε να αξιοποιήσει η ερευνητική ομάδα του δρος Δερμιτζάκη. Σύμφωνα με το άρθρο τους, το οποίο δημοσιεύεται στο τελευταίο τεύχος της επιθεώρησης «Science», οι επιστήμονες αναζήτησαν με τη βοήθεια υπολογιστών αλλαγές στον αριθμό αντιγράφων 14.072 διαφορετικών γονιδίων τα οποία αναζητήθηκαν στο γενετικό υλικό 210 μη συγγενών ατόμων. Ειδικότερα, τα δείγματα προήλθαν από 60 κατοίκους της Γιούτα των ΗΠΑ οι οποίοι είχαν ευρωπαϊκή προέλευση, 45 από Κινέζους Χαν του Πεκίνου, 45 από Ιάπωνες που ζουν στο Τόκιο και 60 από Αφρικανούς της φυλής Yoruba που ζουν στην περιοχή Ιμπαντάν της Νιγηρίας. Τα δείγματα ελήφθησαν σε διαφορετικές χρονικές στιγμές και υπάρχουν σήμερα ως καλλιεργούμενες στο εργαστήριο κυτταρικές σειρές. Πρόκειται δε για τα ίδια δείγματα που είχαν χρησιμοποιηθεί για την ανίχνευση των σημειακών μεταλλαγών (της πρώτης προσέγγισης), πράγμα που επιτρέπει να γίνουν χρήσιμες συγκρίσεις μεταξύ παλαιοτέρων και προσφάτων ευρημάτων. Περιττό δε να πούμε ότι η διαφορετική προέλευση των ατόμων από τα οποία ελήφθησαν τα δείγματα εξασφαλίζει την ύπαρξη ποικιλομορφίας στο εξεταζόμενο DNA. Οι αλλαγές στον αριθμό των αντιγράφων συσχετίστηκαν με την ενεργότητα των αντιστοίχων γονιδίων, προκειμένου να υπολογιστεί κατά πόσο αυτές επιδρούν στην έκφρασή τους. Ο συσχετισμός αυτός οδήγησε στη δημιουργία ενός χάρτη λειτουργικής ποικιλομορφίας ο οποίος είναι προσβάσιμος απ’ όλους τους ερευνητές που ενδιαφέρονται για αυτόν. Οπως εξηγεί ο δρ Δερμιτζάκης «Διαπιστώσαμε ότι η ποικιλομορφία στην έκφραση του 10% -20% των γονιδίων που μελετήσαμε είχε να κάνει με δομικές αλλαγές στο DNA. Η επίδραση δε των αλλαγών στην έκφραση δεν ήταν πάντοτε προφανής. Παραδείγματος χάριν, ο πολλαπλασιασμός των αντιγράφων ενός γονιδίου χ στο γενετικό υλικό δεν ισοδυναμεί αυτόματα με αύξηση της έκφρασής του. Υπήρξαν περιπτώσεις όπου η αύξηση της «δόσης» του γονιδίου είχε ως αποτέλεσμα μείωση της έκφρασής του, η οποία, όπως γνωρίζετε, μετρείται με αριθμό μορίων mRNA».
Οι τρόποι με τους οποίους η αύξηση του αριθμού των αντιγράφων ενός γονιδίου επιδρούν στην ενεργότητα του ιδίου ή και άλλων γονιδίων είναι πολλοί: εκτός από την καθαυτό αύξηση της δόσης των γονιδίων (που όπως είδαμε μπορεί να επιδράσει θετικά ή και αρνητικά στην ενεργότητά τους), μπορεί να επέλθει καταστροφή κωδικής περιοχής ενός γονιδίου χ από την τοποθέτηση στο μέσον του των αντιγράφων του γονιδίου ψ, ή ακόμη να επέλθει καταστροφή των περιοχών που ρυθμίζουν την έκφραση ενός γονιδίου ζ, (οι περιοχές αυτές λειτουργούν όπως ο ρεοστάτης του ηλεκτρικού και η καταστροφή τους έχει άμεσα αποτελέσματα στη δυνατότητα αυξομείωσης της ενεργότητας των γονιδίων που ελέγχουν).
Κλειδί για τις ασθένειες
Η πρακτική σημασία των ευρημάτων του δρος Δερμιτζάκη και των συνεργατών του είναι διττή: αφενός επιτρέπει μια ματιά στην ανθρώπινη εξελικτική ιστορία και αφετέρου παρέχει πληροφορίες που θα επιτρέψουν τον ταχύτερο εντοπισμό γονιδίων που σχετίζονται με ασθένειες. Ειδικότερα, από τη συγκριτική μελέτη της δομικής ποικιλομορφίας του DNA διαφορετικών πληθυσμών διαπιστώθηκε ότι κάποιες αλλαγές δεν υπάρχουν σε όλους. Παραδείγματος χάριν, το γονίδιο για μια μυϊκή ατροφία δεν εμφανίζει στους Νιγηριανούς τη δομική ποικιλομορφία που εμφανίζει στους άλλους πληθυσμούς, πράγμα που επιτρέπει να εξαχθούν συμπεράσματα για την εξέλιξή του σε βάθος χρόνου.
Φυσικά, αυτό που ενδιαφέρει περισσότερο είναι τα γονίδια ασθενειών και δη πολυπαραγοντικών ασθενειών όπως ο διαβήτης ή οι καρδιοπάθειες. Ο χάρτης λειτουργικής ποικιλομορφίας που δημιουργήθηκε στο Ινστιτούτο Sanger θα επιτρέψει σε ερευνητές που μελετούν ασθένειες να επιλέξουν ενδιαφέροντα γονίδια για περαιτέρω μελέτη. Με άλλα λόγια ο χάρτης είναι ένα εργαλείο που θα επιτρέψει να εντοπιστούν γρήγορα τα γονίδια «ψύλλοι» στα άχυρα του DNA.
