Ο Ακιντούντε Οντούνσι συνηθίζει να κάνει μεγάλους περιπάτους με ταχύ ρυθμό. Ετσι, ανησύχησε το 2021 όταν άρχισε να αισθάνεται τόσο κουρασμένος και λαχανιασμένος που αναγκάστηκε να γυρίσει πίσω μετά από λίγα λεπτά. Ο συνταξιούχος χρηματιστής, 73 ετών, απέδωσε την κούραση στη στενοχώρια του για τον θάνατο της αδελφής του. Ο καρδιολόγος του βρήκε μια διαφορετική αιτία: μια γενετική μετάλλαξη που προκαλεί εναπόθεση συσσωματωμάτων εσφαλμένα αναδιπλωμένων πρωτεϊνών στην καρδιά του, δυσχεραίνοντας την ικανότητά της να αντλεί αίμα. Χωρίς θεραπεία, θα πέθαινε. Μετά από μια απελπισμένη αναζήτηση, η οικογένειά του βρήκε μια πολλά υποσχόμενη αλλά ριψοκίνδυνη λύση: ένα πειραματικό φάρμακο που θα τροποποιούσε το DNA του μέσα στο σώμα του για να σταματήσει την ασθένεια, η οποία ονομάζεται αμυλοείδωση από τρανσθυρετίνη. Ο Οντούνσι αποφάσισε ότι αυτή ήταν η μόνη του ελπίδα. «Προχώρα» είπε στον εαυτό του.

Ακούγεται σαν σενάριο επιστημονικής φαντασίας, αλλά ο Οντούνσι είναι ένας από τους δεκάδες ανθρώπους που συμμετέχουν σε μελέτες για μια αμφιλεγόμενη πρωτοποριακή εξέλιξη στην επανάσταση της γενετικής τροποποίησης. Οι ρυθμιστικές αρχές ενέκριναν πέρυσι το πρώτο φάρμακο στον κόσμο που χρησιμοποιεί το Crispr, το βραβευμένο με Νομπέλ εργαλείο για την τροποποίηση γονιδίων. Το φάρμακο – για τη δρεπανοκυτταρική αναιμία, μια ομάδα κληρονομικών αιματολογικών παθήσεων – προϋποθέτει την εξαγωγή κυττάρων, την επεξεργασία τους στο εργαστήριο και την επανεισαγωγή τους στο σώμα του ασθενούς.

Οι πειραματικές θεραπείες που λαμβάνουν ο Οντούνσι και άλλοι, αντίθετα, τροποποιούν τα κύτταρά τους μέσα στο σώμα τους. Η in vivo γενετική τροποποίηση, όπως ονομάζεται η μέθοδος, μπορεί να μεταμορφώσει την ιατρική. Αρκετές από τις θεραπείες αφορούν καρδιαγγειακές παθήσεις, και αν αποδειχθούν ασφαλείς και αποτελεσματικές θα μπορούσαν να καλύψουν εκατομμύρια ασθενείς. «Οι in vivo θεραπείες είναι το μέλλον – δεν υπάρχει αμφιβολία» δήλωσε ο δρ Kiran Musunuru, καθηγητής Καρδιαγγειακής Ιατρικής και Γενετικής στο Πανεπιστήμιο της Πενσιλβάνια.

Εσωτερική παθολογία

Τον Μάρτιο του 2022, ο Οντούνσι ενημέρωνε τη σύζυγό του με μηνύματα από το iPad του, καθώς ένα διαυγές υγρό έρρεε στο χέρι του επί δυόμισι ώρες σε ένα ερευνητικό κέντρο στο Λονδίνο. Το έγχυμα, της Intellia Therapeutics και της Regeneron Pharmaceuticals, περιείχε φυσαλίδες λίπους που ονομάζονται λιπιδικά νανοσωματίδια, τα οποία μεταφέρουν φορείς γονιδιακής τροποποίησης στο συκώτι του Οντούνσι, όπου παράγεται η πρωτεΐνη που προκαλεί την ασθένειά του. Οι φορείς αυτοί αναζητούν το συγκεκριμένο σημείο στο γονιδίωμα του Οντούνσι, στοχεύουν σε αυτό και απενεργοποιούν το γονίδιο που παράγει την πρωτεΐνη.

Η in vivo τροποποίηση μπορεί να είναι λιγότερο δαπανηρή και προσιτή σε περισσότερους ασθενείς από ό,τι η γενετική τροποποίηση κυττάρων έξω από το σώμα. Δεν προϋποθέτει τα εργαστήρια και την τεχνογνωσία που απαιτούνται για την εξαγωγή και την τροποποίηση των κυττάρων.  Η τροποποίηση εντός του σώματος θα είναι επίσης ευκολότερη για τους ασθενείς. Δεν χρειάζεται να υποβληθούν σε χημειοθεραπεία, για παράδειγμα, η οποία είναι απαραίτητη για τους ασθενείς με δρεπανοκυτταρική αναιμία πριν λάβουν τα κύτταρά τους που έχουν τροποποιηθεί έξω από το σώμα τους.

Στο μεγαλύτερο μέρος του σώματος, τα κύτταρα δεν μπορούν να εξαχθούν για να υποβληθούν σε τροποποίηση, δήλωσε ο δρ John Leonard, διευθύνων σύμβουλος της Intellia. «Πρέπει να μπεις μέσα στο σώμα» είπε. Αλλά οι in vivo θεραπείες ενέχουν επίσης τον κίνδυνο μιας τυχαίας τροποποίησης ενός άσχετου γονιδίου. «Δεν γνωρίζουμε τι δεν γνωρίζουμε στην περίπτωση της γενετικής τροποποίησης» δήλωσε ο δρ Douglas Mann, καρδιολόγος και καθηγητής Κυτταρικής Βιολογίας και Φυσιολογίας στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου της Ουάσιγκτον στο Σεντ Λούις. Οι κίνδυνοι ενδέχεται να υπερισχύουν των πλεονεκτημάτων για παθήσεις για τις οποίες υπάρχουν διαθέσιμες θεραπείες, είπε.

Οι επιστήμονες δεν έχουν βρει τρόπο να μεταφέρουν τους επεξεργαστές των γονιδίων σε πολλά μέρη του σώματος. Ενας εφικτός στόχος είναι το ήπαρ, όπου δρουν πολλά γονίδια που συνδέονται με καρδιαγγειακές παθήσεις. Δουλειά του ήπατος είναι να επεξεργάζεται το αίμα, οπότε εύκολα προσλαμβάνει φορείς τροποποίησης γονιδίων που εγχέονται στην κυκλοφορία του αίματος, δήλωσε ο Musunuru, συνιδρυτής της Verve Therapeutics, μιας εταιρείας που αναπτύσσει in vivo θεραπείες για τη μείωση της χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων.

Η Verve ανακοίνωσε τον Νοέμβριο ότι μια θεραπεία μείωσε τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης κατά 55% σε μια μικρή κλινική δοκιμή. Η Verve εντάσσει τώρα στην έρευνα περισσότερους ασθενείς, και από τις ΗΠΑ, και σχεδιάζει να ξεκινήσει εφέτος δοκιμές για δύο ακόμη θεραπείες.  Η ιδέα είναι η μόνιμη μείωση της χοληστερόλης μετά από μία εφάπαξ θεραπεία, που θα αντικαταστήσει τα καθημερινά χάπια ή τις ενέσεις κατά διαστήματα, δήλωσε ο δρ Sekar Kathiresan, διευθύνων σύμβουλος της Verve. Οι άνθρωποι συχνά δεν παίρνουν τα συμβατικά φάρμακα σύμφωνα με τις οδηγίες του γιατρού, είπε. «Είναι νωρίς ακόμα, αλλά το αποτέλεσμα ανοίγει μια προοπτική, πιστεύουμε, για έναν εντελώς νέο τρόπο αντιμετώπισης αυτής της νόσου» δήλωσε ο Kathiresan.

Γενετικό ρίσκο

Η έρευνα της Verve αναδεικνύει επίσης τους προβληματισμούς σχετικά με την ασφάλεια που παρουσιάζει η γονιδιακή τροποποίηση. Ενας ασθενής με ιστορικό καρδιακών προβλημάτων πέθανε από ανακοπή πέντε εβδομάδες μετά τη θεραπεία. Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι ο θάνατός του δεν σχετιζόταν με τη θεραπεία. Ενας άλλος έπαθε καρδιακή προσβολή μία ημέρα μετά τη χορήγηση της θεραπείας. Ο ασθενής, ο οποίος ήταν καρδιοπαθής, δεν ανέφερε πόνους στο στήθος πριν από τη χορήγηση, που θα αποτελούσαν λόγο αποκλεισμού από τη θεραπεία, δήλωσε ο Kathiresan.

Η Intellia δοκιμάζει in vivo πειραματικές θεραπείες για την ασθένεια από την οποία πάσχει ο Οντούνσι, γνωστή και ως ATTR αμυλοείδωση, καθώς και για το κληρονομικό αγγειοοίδημα, μια σπάνια γενετική πάθηση που περιλαμβάνει κρίσεις οιδήματος όταν τα αιμοφόρα αγγεία απελευθερώνουν υγρά στους ιστούς. Ο στόχος είναι να αποδειχθεί ότι λειτουργούν καλύτερα από άλλα φάρμακα, δήλωσε ο Leonard. «Δεν νομίζω ότι θα ήταν σωστό να λάβει κανείς γονιδιακή θεραπεία μόνο και μόνο για να μη χρειάζεται να παίρνει τα φάρμακά του, αν τα αποτελέσματα δεν είναι ανώτερα» είπε.

Τα άτομα με αμυλοείδωση ATTR παράγουν λανθασμένα αναδιπλωμένες πρωτεΐνες που σχηματίζουν εναποθέσεις στην καρδιά και οδηγούν σε συμπτώματα καρδιακής ανεπάρκειας. Σε μια κληρονομική μορφή της νόσου, το αμυλοειδές εναποτίθεται και στα νεύρα.

Ο Τζέιμς Γκριν, ένας 57χρονος λογιστής από το Λέτεκενι της Ιρλανδίας, ανησύχησε ότι είχε κληρονομήσει την ασθένεια, αφού η θεία του και άλλοι συγγενείς του είχαν πεθάνει πρόωρα, με αποδυναμωμένα άκρα και δύσπνοια. Το 2020, οι γονιδιακές εξετάσεις επιβεβαίωσαν το προαίσθημά του. Περαιτέρω εξετάσεις έδειξαν αμυλοειδές στην καρδιά του και πρώιμη νευρική βλάβη. Είχε τρέξει σε μαραθωνίους στο παρελθόν, αλλά τώρα ένιωθε αδυναμία και κάψιμο στα πόδια του. Ο Γκριν προτίμησε την πειραματική γονιδιακή θεραπεία της Intellia αντί για την τακτική χορήγηση φαρμάκων. «Ο λόγος ήταν ότι έδινε πραγματικά την προοπτική μιας εφάπαξ θεραπείας, που σου επιτρέπει να ξαναβάλεις τη ζωή σου σε κανονική τροχιά» εξήγησε.  Τον Ιανουάριο του 2021 έλαβε μια χαμηλή δόση της θεραπείας Intellia, ξαπλωμένος σε ένα κρεβάτι στις ερευνητικές εγκαταστάσεις της εταιρείας στο Λονδίνο, περιτριγυρισμένος από ιατρικό προσωπικό. Ο επανέλεγχος έδειξε ότι, μέσα σε έναν μήνα, τα επίπεδα της πρωτεΐνης που προκαλεί την ασθένεια είχαν μειωθεί περισσότερο από 50% στον Γκριν και σε δύο άλλους ασθενείς που έλαβαν την ίδια δόση. Τον Μάιο του 2023 επέστρεψε για να λάβει μια πλήρη δόση. Τα πόδια του είχαν δυναμώσει και το αίσθημα καύσου είχε εξαφανιστεί. «Είναι πραγματικά κάτι που αλλάζει τη ζωή σου» είπε. Τον Σεπτέμβριο πήγε για πεζοπορία στο Base Camp του Εβερεστ, στο Νεπάλ. Εφέτος θέλει να ξαναπάει. Τα επίπεδα της πρωτεΐνης στον Γκριν, τον Οντούνσι και άλλους ασθενείς που έλαβαν την πλήρη δόση έχουν μειωθεί πάνω από 90%, δήλωσε ο δρ Julian Gillmore, ο εθνικός συντονιστής ερευνητής της δοκιμής στο Ηνωμένο Βασίλειο και επικεφαλής του Κέντρου Αμυλοείδωσης του University College London. Η καρδιακή ανεπάρκεια του Οντούνσι έχει βελτιωθεί, είπε. Οι ασθενείς θα παρακολουθούνται για αρκετά χρόνια.

Ο Οντούνσι περπατάει τώρα 90 λεπτά πέντε φορές την εβδομάδα. «Κάθε μέρα είναι μια γιορτή» είπε. «Αξιζε το ρίσκο».

Μπορείτε να επικοινωνήσετε με την Betsy McKay στο betsy.mckay@wsj.com