Επασχαν από μεταστατικό καρκίνο του μαστού πριν από περισσότερα από 20 χρόνια. Η πρόγνωσή τους ήταν πολύ κακή και οι θεραπευτικές επιλογές τους εξαντλημένες. Εκείνη την εποχή ερευνητές της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Ντιουκ στις ΗΠΑ με επικεφαλής τον καθηγητή Ανοσολογίας Χέρμπερτ Κιμ Λάιρλι χορηγούσαν, στο πλαίσιο κλινικής δοκιμής πρώιμης φάσης, ένα πειραματικό θεραπευτικό εμβόλιο ενάντια στον καρκίνο του μαστού – ένα εμβόλιο βασισμένο στα δενδριτικά κύτταρα, εξειδικευμένα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος που λειτουργούν ως «αγγελιαφόροι», εντοπίζοντας τα καρκινικά κύτταρα και παρουσιάζοντάς τα στα Τ-λεμφοκύτταρα για να ενεργοποιήσουν την άμυνα ενάντια στον καρκίνο.

Μην έχοντας τίποτα (άλλο) να χάσουν, επτά γυναίκες από διαφορετικές περιοχές των ΗΠΑ αποφάσισαν να συμμετάσχουν σε αυτή την κλινική δοκιμή. Και τώρα, περί τα 25 χρόνια αργότερα, όταν οι ερευνητές αναζήτησαν το τι απέγιναν αυτές οι ασθενείς, έμειναν έκπληκτοι συνειδητοποιώντας ότι όλες τους βρίσκονται ακόμη στη ζωή! Τέτοιου είδους μακροπρόθεσμη επιβίωση στον μεταστατικό καρκίνο του μαστού ήταν πρωτάκουστη.

Εξ ου και ευλόγως μια ερευνητική ομάδα του ίδιου πανεπιστημίου με επικεφαλής τον αναπληρωτή καθηγητή Χειρουργικής, Ανοσολογίας και Παθολογίας δρα Ζάκαρι Χάρτμαν σκέφθηκε να αναλύσει το αίμα των επτά ασθενών προκειμένου να ανακαλύψει το αντικαρκινικό μυστικό που του προσέφερε το παλαιό εκείνο πειραματικό εμβόλιο.

Ισχυρή μνήμη

Σε μελέτη της που δημοσιεύθηκε πρόσφατα στο έγκριτο επιστημονικό περιοδικό «Science Immunology», η ομάδα του καθηγητή Χάρτμαν ανέφερε πως το αίμα των επτά γυναικών «μίλησε», και αυτό που αποκάλυψε ήταν εντυπωσιακό: το εμβόλιο είχε χαρίσει στις ασθενείς μακροπρόθεσμη ανοσολογική μνήμη, κοινώς ισχυρά ανοσοκύτταρα που δεκαετίες μετά τη χορήγησή του συνέχιζαν να αναγνωρίζουν τον καρκίνο και να τον κρατούν υπό έλεγχο.

Συγκεκριμένα τα κύτταρα των ασθενών έφεραν έναν ειδικό δείκτη που ονομάζεται CD27 και ο οποίος βοηθά το ανοσοποιητικό σύστημα να θυμάται και να πολεμά απειλές όπως ο καρκίνος. Σε τι μεταφράστηκε αυτή η ανακάλυψη μέσα στο (επιστημονικό) μυαλό των ερευνητών; Στο ότι η στόχευση του CD27 θα μπορούσε πιθανώς να εκτοξεύσει την αποτελεσματικότητα των θεραπευτικών εμβολίων για τον καρκίνο (όπως ακριβώς συνέβη και με το πειραματικό εμβόλιο για τον καρκίνο του μαστού, το οποίο τελικώς στην πορεία «κόλλησε» και δεν κυκλοφόρησε ποτέ στην αγορά).

«Μείναμε έκπληκτοι όταν είδαμε τόσο μακροπρόθεσμη ανοσολογική απόκριση. Το συγκεκριμένο εύρημα μας έκανε να αναρωτηθούμε τι θα γινόταν αν μπορούσαμε να ενισχύσουμε ακόμη περισσότερο αυτή την απόκριση» ανέφερε σε δελτίο Τύπου του Πανεπιστημίου Ντιουκ ο δρ Χάρτμαν (να σημειώσουμε σε αυτό το σημείο ότι το ΒΗΜΑ-Science προσπάθησε επανειλημμένως να έλθει σε επαφή τόσο με τον ίδιο τον δρα Χάρτμαν, κύριο συγγραφέα της σχετικής μελέτης, όσο και με τον πρώτο συγγραφέα της, μεταδιδακτορικό ερευνητή Μπιντζίν Χουάνγκ, προκειμένου να σχολιάσουν τα ευρήματα, κάτι που δεν κατέστη δυνατό).

Πειραματική επιβεβαίωση

Για να βάλουν τέλος στην αναρώτησή τους οι ερευνητές διεξήγαγαν πειράματα σε ποντίκια στα οποία χορήγησαν ένα αντίσωμα που στοχεύει και ενεργοποιεί το CD27 σε συνδυασμό με ένα εμβόλιο που στοχεύει τη HER2 (μια πρωτεΐνη που εκφράζεται στα κύτταρα μιας μορφής καρκίνου του μαστού, του αποκαλούμενου HER2 θετικού καρκίνου του μαστού, ο οποίος αντιπροσωπεύει το περίπου 20% των περιπτώσεων της νόσου). Οπως είδαν, σχεδόν το 40% των ποντικιών που έλαβαν τη συνδυαστική θεραπεία εμφάνισαν πλήρη υποχώρηση των όγκων τους σε σύγκριση με ποσοστό μόλις 6% στην ομάδα πειραματοζώων που έλαβε μόνο το εμβόλιο.

Περαιτέρω ανάλυση έδειξε ότι το αντίσωμα που χρησιμοποίησαν οι ερευνητές έδωσε… σούπερ ενίσχυση σε έναν τύπο ανοσοκυττάρων που ονομάζονται CD4+ Τ κύτταρα. Τα κύτταρα αυτά, που αποκαλούνται «βοηθητικά» καθώς επί μακρόν θεωρείται ότι αποτελούν τους συντονιστές της ανοσολογικής απόκρισης βοηθώντας άλλα ανοσοκύτταρα όπως τα Β κύτταρα και τα κυτταροτοξικά ή φονικά Τ κύτταρα να επιτεθούν και να εξολοθρεύσουν τον «εχθρό», αποδεικνύεται τώρα, μέσα από αυτή τη μελέτη, ότι είναι μεγάλοι «αυτόφωτοι» πρωταγωνιστές και όχι απλοί… κομπάρσοι.

Οπως συγκεκριμένα εξήγησε ο δρ Χάρτμαν σε πρόσφατο podcast («Causes or Cures» με οικοδέσποινα την Dr Eeks), όπου παρουσίασε τα αποτελέσματα της ομάδας του, τα CD4+ είναι συνήθως παραγκωνισμένα στην έρευνα του καρκίνου, η οποία επικεντρώνεται στα CD8+ «φονικά» Τ κύτταρα. Ωστόσο τα νέα ευρήματα δείχνουν ότι και τα αγνοημένα επί μακρόν CD4+ κρατούν βασικό ρόλο στην κατατρόπωση του καρκίνου, οδηγώντας σε μακροπρόθεσμη ανοσολογική μνήμη και παράλληλα βοηθώντας άλλα ανοσοκύτταρα να κάνουν καλά τη δουλειά τους ενάντια στον αντίπαλο.

Η ισχύς εν τη ενώσει

Επιπλέον πειράματα αποκάλυψαν για άλλη μια φορά πόσο σημαντικό είναι το «η ισχύς εν τη ενώσει» – και σε ό,τι αφορά τη μάχη με τον καρκίνο. Οταν στο «θεραπευτικό κοκτέιλ» που χορηγήθηκε στα ποντίκια προστέθηκε άλλο ένα αντίσωμα που στόχευε στην ενίσχυση και των CD8+ T κυττάρων, τα ποσοστά εξολόθρευσης των όγκων άγγιξαν το 90%!

Αξιοσημείωτο ήταν επίσης το γεγονός ότι ήταν αρκετή η χορήγηση μιας μόνο δόσης του αντισώματος στόχευσης του CD27 στα ποντίκια, ταυτοχρόνως με το εμβόλιο, προκειμένου να υπάρχει μακροπρόθεσμη επίδραση στην ανοσολογική μνήμη. Αυτό, κατά τον καθηγητή Χάρτμαν, δείχνει ότι μια τέτοια προσέγγιση θα είναι εύκολο να συνδυαστεί με τις υπάρχουσες θεραπείες ενάντια στον καρκίνο (και όχι μόνο του μαστού, αφού ο συγκεκριμένος μηχανισμός αφορά γενικά την απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος στον καρκίνο) για καλύτερα αποτελέσματα.

Συνολικά πάντως η νέα αυτή μελέτη προσφέρει κάτι παραπάνω από αισιόδοξα αποτελέσματα σε ποντίκια. Προσφέρει αλλαγή του τρόπου σκέψης σε ό,τι αφορά την αντιμετώπιση του καρκίνου. Οπως το έθεσε ο καθηγητής «δείχνει ότι τα CD4+ T κύτταρα δεν κρατούν δευτερεύοντα ρόλο αλλά είναι ισχυροί αυτόνομοι μαχητές ενάντια στον καρκίνο, απαραίτητοι για αποτελεσματικές μακροπρόθεσμα ανοσολογικές αποκρίσεις. Ισως αυτή η νέα γνώση να αποτελεί το ”κλειδί” για αποτελεσματικότερα θεραπευτικά εμβόλια του καρκίνου, ίσως η προσέγγιση που ανακαλύψαμε να είναι το κομμάτι που έλειπε από το παζλ της μακροπρόθεσμης αντιμετώπισης της νόσου».

Ισως, σύμφωνα με τα λεγόμενα του δρος Χάρτμαν στο πρόσφατο podcast, «η λύση δεν είναι να δηλητηριάζουμε τον οργανισμό με τοξικές θεραπείες όπως οι χημειοθεραπείες αλλά μακροπρόθεσμα να παραμένουν καρκινικά κύτταρα σε ύπνωση τα οποία ξυπνούν κάποια στιγμή και προκαλούν υποτροπές. Πιθανώς η απάντηση στη μακροπρόθεσμη αντιμετώπιση του καρκίνου να βρίσκεται στη μνήμη του ανοσοποιητικού συστήματος, στο να μπορούμε να ακονίζουμε αυτή τη μνήμη ώστε να κρατά τον καρκίνο υπό έλεγχο για μεγάλα διαστήματα».

Ισως και για πάντα; Αυτό μένει να αποδειχθεί στην πορεία. Σε κάθε περίπτωση, καθώς και μέσα στην εβδομάδα που μας πέρασε «γιορτάσαμε» την Παγκόσμια Ημέρα κατά του Καρκίνου, μελέτες σαν και αυτή της ομάδας από το Ντιουκ υπόσχονται ολοένα και περισσότεροι ασθενείς να «γιορτάζουν» πολλές τέτοιες Παγκόσμιες Ημέρες απαλλαγμένοι από τη νόσο τους χάρη στην επιστήμη.

Οι τρεις βασικές «γεύσεις»

Ο καθηγητής Χάρτμαν παρομοίασε τους τρεις κύριους τύπους καρκίνου του μαστού με ένα… παγωτό με τρεις γεύσεις – βανίλια, σοκολάτα και φράουλα – στο podcast «Causes or Cures». Οπως εξήγησε, η βανίλια αφορά τον καρκίνο του μαστού που είναι θετικός στους υποδοχείς οιστρογόνων και προγεστερόνης· πρόκειται για τους αποκαλούμενους ορμονοεξαρτώμενους καρκίνους, οι οποίοι ουσιαστικώς «τρέφονται» από τις ορμόνες – για τους καρκίνους αυτούς υπάρχουν πλέον πολλές θεραπείες οι οποίες ουσιαστικά εμποδίζουν τα ορμονικά σήματα και σταματούν έτσι την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων.

Η φράουλα αφορά τους αποκαλούμενους ΗER2 θετικούς καρκίνους. «Στους HER2 θετικούς καρκίνους, που αποτέλεσαν και το αντικείμενο της δοκιμής σχετικά με το πειραματικό εμβόλιο στο οποίο βασίστηκε η μελέτη μας, τα κύτταρα φέρουν τον υποδοχέα HER2 – είναι σαν να διαθέτουν μια κεραία η οποία ενισχύει κατά 100 φορές το σήμα για πολλαπλασιασμό και ανάπτυξη. Υπάρχουν πλέον αρκετές θεραπείες αντισωμάτων αλλά και συνδυαστικές θεραπείες αντισωμάτων και χημειοθεραπείας για τους HER2 θετικούς καρκίνους, οι οποίοι όμως παράλληλα αποτελούν και έναν πολύ καλό στόχο για θεραπευτικά εμβόλια».

Η τρίτη… γεύση καρκίνου, η πιο έντονη (και δύσκολη στη θεραπεία), η σοκολάτα, αφορά τον τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού. «Οι καρκίνοι αυτοί ονομάζονται έτσι διότι δεν είναι θετικοί ούτε στα οιστρογόνα ούτε στην προγεστερόνη ούτε στο HER2 και συνήθως οφείλονται σε μεταλλάξεις ενός πολύ σημαντικού ογκοκατασταλτικού γονιδίου που ονομάζεται TP53. Για αυτούς τους καρκίνους υπάρχουν πλέον, εκτός από τις συμβατικές θεραπείες, και ανοσοθεραπείες αλλά και στοχευμένα θεραπευτικά σχήματα».

«Εξυπνη αντιμετώπιση»

Το ΒΗΜΑ-Science ζήτησε από έλληνες καθηγητές στην ογκολογία να σχολιάσουν τα νέα αναπάντεχα και εντυπωσιακά ευρήματα. Η καθηγήτρια Παθολογίας-Ογκολογίας του ΕΚΠΑ, διευθύντρια της Β’ Προπαιδευτικής Παθολογικής Κλινικής στο νοσοκομείο Αττικόν, κυρία Αμάντα Ψυρρή, έκανε λόγο για στροφή της έρευνας σε πιο «έξυπνους» και στοχευμένους τρόπους αντιμετώπισης του καρκίνου.

«Η σύγχρονη ογκολογία δεν περιορίζεται πλέον στην αντιμετώπιση του όγκου, αλλά ενεργοποιεί το ίδιο το ανοσοποιητικό σύστημα εναντίον του καρκίνου. Τα εμβόλια έναντι του HER2 εκπαιδεύουν το ανοσοποιητικό σύστημα να αναγνωρίζει εκλεκτικά τα καρκινικά κύτταρα, ενώ η ενεργοποίηση του CD27 λειτουργεί ως σήμα ενίσχυσης παρατείνοντας και ενδυναμώνοντας την Τ κυτταρική αντικαρκινική απόκριση. Ο συνδυασμός αυτός δεν είναι απλώς μια νέα θεραπευτική στρατηγική· είναι ένα βήμα προς μια πιο στοχευμένη, διαρκή και ελπιδοφόρα αντιμετώπιση του καρκίνου, με τον ασθενή στο επίκεντρο».

Για ένα ενδιαφέρον εύρημα σε ό,τι αφορά την ανοσολογία του καρκίνου μίλησε από την πλευρά του ο αναπληρωτής καθηγητής Ογκολογίας του Πανεπιστημίου Θεσσαλίας και πρόεδρος του ΔΣ της Εταιρείας Ογκολόγων Παθολόγων Ελλάδας (ΕΟΠΕ), κ. Εμμανουήλ Σαλούστρος. «Στη μελέτη του Πανεπιστημίου Ντιουκ εξετάστηκαν γυναίκες με HER2-θετικό μεταστατικό καρκίνο του μαστού που είχαν λάβει πειραματικό αντικαρκινικό εμβόλιο πριν από περίπου δύο δεκαετίες και παρέμεναν εν ζωή τόσα χρόνια μετά τη θεραπευτική παρέμβαση. Η ανάλυση επικεντρώθηκε στα ανοσολογικά χαρακτηριστικά αυτών των μακροχρόνιων επιζωσών, καταδεικνύοντας διατηρούμενη αντικαρκινική ανοσολογική μνήμη, μέσω της επίμονης παρουσίας στο περιφερικό αίμα ενός συγκεκριμένου υποπληθυσμού Τ-λεμφοκυττάρων (HER2-specific CD27+ memory CD4 and CD8 T cells).

Παρότι πρόκειται για δεδομένα σε περιορισμένο πληθυσμό, τα ευρήματα υποστηρίζουν την υπόθεση ότι οι ανοσοθεραπευτικές στρατηγικές μέσω εμβολιασμού μπορούν να επιτύχουν όχι μόνο παροδικό έλεγχο της νόσου αλλά και μακροχρόνια ανοσολογική επιτήρηση. Συνολικά, η μελέτη αναδεικνύει τις προοπτικές των εμβολίων ως ανοσοθεραπευτικές προσεγγίσεις για μακροχρόνιο έλεγχο της νόσου».