• Αναζήτηση
  • ΦΑΡΜΑΚΟΓΕΝΕΤΙΚΗ

    Βουτιά στα γονίδια του αλκοολισμού

    Το αλκοόλ είχε γίνει από τα αρχαία χρόνια το επίκεντρο πολιτισμικών και πολιτιστικών εκφράσεων και είναι γνωστή η ρήση «πάλιν τον καύκον έπιας, πάλιν τον νουν απώλεσας». Είναι ένας τρόπος που μας διευκολύνει να δραπετεύσουμε από τη σκληρή πραγματικότητα και να αγκαλιάσουμε τη δική μας ουτοπία ο καθένας- με πανάκριβο όμως εισιτήριο για πολλούς που καταλήγουν στον αλκοολισμό, στον εθισμό δηλαδή, ενώ άλλοι καταφέρνουν να ξεφύγουν από αυτήν την εξάρτηση. Η διαφορετική αυτή αντίδραση ...

    Το αλκοόλ είχε γίνει από τα αρχαία χρόνια το επίκεντρο πολιτισμικών και πολιτιστικών εκφράσεων και είναι γνωστή η ρήση «πάλιν τον καύκον έπιας, πάλιν τον νουν απώλεσας». Είναι ένας τρόπος που μας διευκολύνει να δραπετεύσουμε από τη σκληρή πραγματικότητα και να αγκαλιάσουμε τη δική μας ουτοπία ο καθένας- με πανάκριβο όμως εισιτήριο για πολλούς που καταλήγουν στον αλκοολισμό, στον εθισμό δηλαδή, ενώ άλλοι καταφέρνουν να ξεφύγουν από αυτήν την εξάρτηση. Η διαφορετική αυτή αντίδραση των ανθρώπων σε μια ουσία, στο αλκοόλ εν προκειμένω, έχει ερμηνευτεί με βάση τις διαφορές μας ως προς ορισμένες κρίσιμες γονιδιακές παραλλαγές οι οποίες συμβάλλουν στον μεταβολισμό του και διαμορφώνουν διαφορετικές επιπτώσεις στον οργανισμό· η όλη αυτή διεργασία ανάγεται στο πεδίο της λεγόμενης Φαρμακογενετικής που αφορά τη μελέτη της διαφορετικής αντίδρασης των οργανισμών στις διάφορες ουσίες, στα φάρμακα γενικώς, από τα θεραπευτικά σκευάσματα ως τα ναρκωτικά.

    Κόκκινο πρόσωπο και μεταβολισμός
    Στο πλαίσιο αυτό έχουν γραφτεί πολλά για την ευαισθησία και την ευπάθεια των εν δυνάμει αλκοολικών σε σχέση με συγκεκριμένες γονιδιακές παραλλαγές τους. Τέτοια γονίδια είναι λ.χ. αυτά που κωδικοποιούν τα μεταβολικά ένζυμα αλκοολική αφυδρογονάση, η οποία διασπά την αλκοόλη και τη μετατρέπει σε ακεταλδεΰδη, και αλδεϋδική αφυδρογονάση που μετατρέπει την ακεταλδεΰδη σε ακετόνη. Οι ασιατικοί πληθυσμοί λ.χ. έχουν σε μεγάλη συχνότητα μια ποικιλία του δεύτερου ενζύμου (ΑLDΗ2), η οποία συνδέεται με τον αργό μεταβολισμό της ακεταλδεΰδης και συνακόλουθα προκαλεί ναυτία, κοκκίνισμα του προσώπου, συμπτώματα μέθης δηλαδή στους φορείς αυτής της παραλλαγής, έπειτα από κατανάλωση μικρής ποσότητας αλκοόλ. Για τον λόγο αυτόν τέτοια άτομα, όπως και φορείς μιας σχετικής παραλλαγής της αλκοολικής αφυδρογονάσης έχουν μειωμένο τον κίνδυνο να γίνουν αλκοολικοί, καθώς λόγω των συμπτωμάτων που έχουν αποφεύγουν το αλκοόλ.

    Η κατάσταση αυτή φαίνεται απλή, ωστόσο δεν είναι αρκετή για να ερμηνευτεί πλήρως η διαφορετική συμπεριφορά των ανθρώπων στο αλκοόλ, όπως και η ποικίλλουσα κατάληξή τους. Γι΄ αυτό υπάρχει ένα έντονο ερευνητικό μέτωπο που αφορά τόσο γενετικά μοντέλα ζώων όσο και ανθρώπους, σε μια προσπάθεια διαλεύκανσης της φαρμακογενετικής του αλκοόλ και των μηχανισμών δράσης του στο νευρικό σύστημα. Στους ανθρώπους οι σχετικές έρευνες είχαν εστιαστεί αρχικά στη μελέτη αλκοολικών και συγγενών τους, όπως και στα δίδυμα, στα υιοθετημένα παιδιά και σε συγγενείς διαφόρων επιπέδων.

    Πιο πρόσφατες ερευνητικές προσπάθειες σε πειραματόζωα, όπως λ.χ. στην ξυδόμυγα δροσόφιλα, πέραν της ατελέσφορης εν πολλοίς αποκάλυψης απλών γονιδίων με μεγάλο αποτέλεσμα επικινδυνότητας στο αλκοόλ, εκτείνονται και στο γονιδιωματικό επίπεδο, στην ανίχνευση γονιδιακών δικτύων που πιθανόν συμμετέχουν στη διαμόρφωση των επιπτώσεων του αλκοόλ στον οργανισμό. Υπό το πρίσμα αυτό δεν ερευνάται μόνο ο εντοπισμός σχετικών γονιδιακών παραλλαγών, αλλά και τα μοντέλα ρύθμισης και έκφρασης πολλών γονιδίων.

    Υπογραμμίζεται ότι πολλά από τα σχετικά με την αντίδραση της ξυδόμυγας στην αιθανόλη γονίδια είναι ομόλογα, είναι δηλαδή αντίστοιχα λόγω κοινής εξελικτικής και με αντίστοιχα γονίδια του ανθρώπου, είναι δηλαδή αντίστοιχα λόγω κοινής εξελικτικής καταγωγής και όμοιας γενετικής αιτιολογίας. Η κατάσταση αυτή διευκολύνει την ταυτοποίηση σχετικών υποψηφίων γονιδίων στον άνθρωπο, που αφορούν τη συμπεριφορά του στην κατανάλωση αλκοόλ· ένα τέτοιο ομόλογο γονίδιο που ενοχοποιείται λ.χ. είναι αυτό που κωδικοποιεί το μηλικό ένζυμο 1. Επανερχόμενοι στα καθ΄ ημάς, στο είδος μας, αξίζει να αναφερθεί ότι πρώιμες μελέτες σε σκανδιναβικούς πληθυσμούς, όπου διατηρούνται κατάλληλα αρχεία ως προς τη συμπεριφορά κατανάλωσης αλκοόλ, έδειξαν τη σημαντική εμπλοκή του γενετικού στοιχείου, καθώς βέβαια και της σχετικής κουλτούρας τους. Πιο πρόσφατες μελέτες στις ΗΠΑ με πιο σύγχρονα διαγνωστικά κριτήρια για τον αλκοολισμό έδειξαν ανάλογα αποτελέσματα. Στο πλαίσιο αυτό αιτιολογούνται ήδη πολλοί βιομάρτυρες, ουσίες δηλαδή που μπορεί να συνδέονται με τη γενετική επικινδυνότητα προς τον αλκοολισμό, όπως η μονοαμινική οξειδάση και η αδενονυλική κυκλάση. Το ερευνητικό μέτωπο εκτείνεται και στο γονιδιωματικό πεδίο και ορισμένες περιοχές, συμπεριλαμβανομένης και εκείνης που εμπεριέχει τα γονίδια για τις υπομονάδες του προαναφερθέντος υποδοχέα GΑΒΑ, έχουν ήδη στοχοποιηθεί ως σχετιζόμενες με τον αλκοολισμό.

    Γενεαλογικά δέντρα και «μάγοι»
    Από την ως σήμερα ερευνητική πορεία αναφορικά με τις επιπτώσεις του αλκοόλ τόσο στο επίπεδο ζώων όσο και στον άνθρωπο ο γενετικός επηρεασμός σε πολλές περιπτώσεις είναι ξεκάθαρος. Η ελπίδα και εδώ βρίσκεται στη λεπτομερέστερη μελέτη των γενεαλογικών δέντρων των αλκοολικών, όπως και στο ότι είναι πιθανόν τα γενετικά ευρήματα από τα πεδία των ζώων και του ανθρώπου να σχετίζονται ευθέως, γεγονός που θα επιταχύνει την αποκρυπτογράφηση της φαρμακογενετικής του αλκοόλ με νέες μεθόδους και νέες συσχετίσεις. Πέραν όμως της ταυτοποίησης τέτοιων γονιδίων επικινδυνότητας θα είναι εφικτή και η ανάπτυξη μιας αποτελεσματικότερης φαρμακοθεραπευτικής προσπάθειας, που θα απαντά τόσο στους κατά καιρούς «μάγους» που δήθεν θεραπεύουν κάθε νόσο… όσο και στην αγωνία των άτυχων γενετικά αλκοολικών.

    Το σημαντικότερο όμως είναι να γνωρίζουμε την πολυπλοκότητα του προβλήματος που προκαλείται από το να κατεβάζουμε ανεξέλεγκτα το καύκον, την κούπα και να χάνουμε τον νου μας. Γι΄ αυτό η πρόληψη διά της μετρημένης χρήσης αυτού του νέκταρος μπορεί να επιφέρει την ισορροπία μεταξύ της απόλαυσης και της υγείας μας για να ισχύει η πρόποση που συνοδεύει την έπαρση του ποτηριού, να ΄χει δηλαδή νόημα η ευχή «εις υγείαν».

    ΓΕΝΕΤΙΚΕΣ ΔΙΑΦΟΡΕΣ ΚΑΙ ΣΥΜΠΕΡΙΦΟΡΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ
    Από το 1959 είναι γνωστό ότι υπάρχουν σοβαρές γενετικές διαφορές μεταξύ ορισμένων στελεχών ποντικιών ως προς τη συμπεριφορά τους στην κατανάλωση διαλυμάτων που έχουν αλκοόλ με τα άτομα ενός στελέχους να παρουσιάζουν μεγάλη προτίμηση στο αλκοόλ,σε σχέση με το νερό, και ενός άλλου να εκδηλώνουν ακραία αποφυγή στο αλκοόλ.Οι γενετικές αυτές διαφορές εκτείνονται όμως και στο επίπεδο του μεταβολισμού του αλκοόλ,επηρεάζοντας πλειοτροπικά πολλά συμπεριφορικά χαρακτηριστικά που εμπλέκουν και τα νευρωνικά δίκτυα- το φαινόμενο του πλειοτροπισμού ισχύει όταν μια μετάλλαξη επηρεάζει πέραν του ενός διάφορα χαρακτηριστικά.

    Τέτοιες διαφορές εκτείνονται λ.χ.και στον νευροδιαβιβαστή της σεροτονίνης (5-ΗΤ),όπως και τον μεταβολίτη της (5-ΗΙΑΑ).

    Με τις σύγχρονες τεχνικές επιχειρείται επίσης η ταυτόχρονη μελέτη χιλιάδων γονιδίων διά της μελέτης ποσοτικών γενετικών τόπων λ.χ.και έχουν εντοπιστεί υποψήφια γονίδια σε πολλά χρωμοσώματα,ως προς την προτίμηση στο αλκοόλ ατόμων διαφόρων στελεχών ποντικιών.Στο μέτωπο αυτό έχουν επιστρατευθεί και διαγονιδιακά στελέχη,με σχεδιασμένη δηλαδή γενετική ταυτότητα,όπως και η αντινοηματική τεχνολογία,η δημιουργία δηλαδή μικρού μέρους,ενός ολιγονουκλεοτιδίου,DΝΑ ή RΝΑ,που μπορεί να προκαλέσει την αποσιώπηση του υπό μελέτη γονιδίου.

    Οι υποδοχείς GΑΒΑ π.χ.είναι γνωστοί ως σημαντικοί ρυθμιστές πολλών συμπεριφορικών επιπτώσεων του αλκοόλ που τους ενισχύει.Οταν όμως χρησιμοποιήθηκαν αντινοηματικά ολιγονουκλεοτίδια σχετικά με ορισμένες υπομονάδες του εν λόγω υποδοχέα τότε η ενισχυτική επίδραση του αλκοόλ εμποδίστηκε.Αλλο σχετικό μόριο που μελετάται είναι ο ινσουλινομιμούμενος παράγοντας 1. Ορισμένες μελέτες εστιάζονται και στο γονίδιο c-fos χρησιμοποιώντάς το ως μάρτυρα για τις ενδοκυτταρικές αλλαγές που συμβαίνουν μετά την κατανάλωση αλκοόλ.

    Ο κ. Στ. Ν. Αλαχιώτης είναι καθηγητής Γενετικής στο Πανεπιστήμιο Πατρών.

    Science