Προ των πυλών η πρώτη ξενομεταμόσχευση νεφρού σε ζώντα ασθενή

Κάθε 10 λεπτά ένα νέο όνομα προστίθεται στη μακρά λίστα της αναζήτησης μοσχεύματος παγκοσμίως. Και δυστυχώς ονόματα σβήνονται καθημερινά από αυτή τη λίστα επειδή ανήκαν σε ασθενείς που «έσβησαν» αναμένοντας για ένα σωτήριο όργανο το οποίο δεν ήρθε ποτέ.

Αυτή η διαχρονική έλλειψη ανθρώπινων οργάνων για μεταμόσχευση έχει οδηγήσει εδώ και χρόνια τους επιστήμονες στην αναζήτηση άλλων ζωικών πηγών μοσχευμάτων – με κύρια πηγή τους χοίρους των οποίων τα όργανα έχουν μέγεθος και ανατομία παρόμοια με αυτά των ανθρώπων.

Το πεδίο των ξενομεταμοσχεύσεων, όπως ονομάζονται οι μεταμοσχεύσεις στις οποίες το μόσχευμα προέρχεται από άλλο είδος, έλαβε νέα ώθηση τις τελευταίες ημέρες.

Ερευνητές στις ΗΠΑ ανέφεραν, μέσω δημοσίευσης στο έγκριτο επιστημονικό περιοδικό «Nature», ότι μεταμόσχευσαν σε μαϊμού έναν νεφρό μίνι χοίρου στον οποίο είχε γίνει η κατάλληλη γενετική παρέμβαση ώστε να μην απορρίπτεται, με το μόσχευμα να παραμένει λειτουργικό και υγιές για περισσότερο από δύο έτη – πρόκειται για έναν από τους μεγαλύτερους «χρόνους-ρεκόρ» που έχουν επιτευχθεί ποτέ σε ό,τι αφορά τη διάρκεια ζωής ξενομοσχεύματος εντός οργανισμού.

Και αυτό φαίνεται ότι ήταν μόνο η αρχή καθώς, όπως αναφέρει στο Βήμα-Science ο συνεπικεφαλής της εντυπωσιακής αυτής μελέτης δρ Τατσούο Καουάι, καθηγητής Χειρουργικής στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου Χάρβαρντ και επικεφαλής Χειρουργικής Μεταμοσχεύσεων στο Γενικό Νοσοκομείο της Μασαχουσέτης, η ομάδα σχεδιάζει να ζητήσει έγκριση από την αρμόδια Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) για διεξαγωγή της πρώτης ξενομεταμόσχευσης νεφρού σε ζώντα ασθενή. Κοινώς ίσως σύντομα περάσουμε από τα ζώα στον άνθρωπο.

Γενετικές τροποποιήσεις

Ας πάρουμε όμως τα πράγματα με τη (μαϊμουδίσια) σειρά. Στη μελέτη του «Νature» περιγράφονται οι γενετικές παρεμβάσεις που έγιναν στο μόσχευμα του χοίρου ώστε να μην απορριφθεί από τον οργανισμό του λήπτη που ήταν μακάκος (του είδους Macaca fascicularis), αλλά παράλληλα και για να εξουδετερωθούν τυχόν ιοί ενσωματωμένοι στο όργανο του δότη, οι οποίοι δεν είχαν γίνει αντιληπτοί από τους ερευνητές.

Όπως συγκεκριμένα εξηγεί ο δρ Καουάι, «επιστήμονες της εταιρείας eGenesis στο Κέιμπριτζ της Μασαχουσέτης με τους οποίους συνεργαστήκαμε παρενέβησαν σε 69 γονίδια ζώντων χοίρων, για την ακρίβεια μίνι χοίρων, με στόχο τη μεταμόσχευση νεφρών τους σε μακάκους».

Πρόκειται για την εκτενέστερη γενετική παρέμβαση που έχει γίνει ως σήμερα σε ζώντες… μικροσκοπικούς χοίρους ώστε οι νεφροί τους να έχουν μέγεθος κατάλληλο για μεταμόσχευση σε μαϊμούδες και να μην αναπτύσσονται τόσο γρήγορα όπως συμβαίνει με τα όργανα των κανονικών χοίρων, γεγονός που αυξάνει τις πιθανότητες απόρριψής τους από τους λήπτες.

Με χρήση του μοριακού «ψαλιδιού» CRISPR-Cas9 έγιναν αρχικώς παρεμβάσεις σε τρία γονίδια που παράγουν μόρια στην επιφάνεια των κυττάρων των χοίρων, τα οποία αποτελούν «κόκκινο» πανί για τον οργανισμό του λήπτη και οδηγούν σε απόρριψη. «Έγιναν 59 επιπλέον παρεμβάσεις οι οποίες στόχευαν τα γονιδιώματα ρετροϊών που είναι αρχαίοι ιοί ενσωματωμένοι στο χοίρειο γονιδίωμα – τέτοιοι ιοί έχουν κατηγορηθεί επανειλημμένως για την αποτυχία των ξενομεταμοσχεύσεων. Οι τελευταίες επτά παρεμβάσεις αφορούσαν προσθήκη ανθρώπινων γονιδίων που συμβάλλουν στη διατήρηση του μοσχεύματος – δύο από αυτά τα γονίδια για παράδειγμα κωδικοποιούν πρωτεΐνες που προλαμβάνουν τη θρόμβωση» προσθέτει ο καθηγητής.

Τα αποτελέσματα

Έχοντας τα τροποποιημένα μοσχεύματα έτοιμα οι ερευνητές προχώρησαν στο επόμενο βήμα, που ήταν η μεταμόσχευση νεφρού σε περισσότερους από 20 μακάκους οι οποίοι έλαβαν παράλληλα ένα κοκτέιλ ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων ώστε να μην απορρίψουν το μόσχευμα. Όπως προέκυψε, κανένας μακάκος που έλαβε νεφρό χωρίς την προσθήκη των επτά ανθρώπινων γονιδίων δεν κατάφερε να επιβιώσει για περισσότερο από 50 ημέρες.

Ωστόσο εννέα από τους 15 μακάκους που έλαβαν νεφρό χοίρου με την προσθήκη των ανθρώπινων γονιδίων επιβίωσαν πολύ περισσότερο – για την ακρίβεια, πέντε εξ αυτών για διάστημα μεγαλύτερο του έτους και ένας για διάστημα άνω των δύο ετών. Ανάλυση μάλιστα συγκεκριμένων βιοδεικτών της νεφρικής λειτουργίας αποκάλυψε ότι τα μεταμοσχευμένα όργανα λειτουργούσαν εντός του οργανισμού των μαϊμούδων σαν να ήταν δικά τους.

Και μπορεί τα δύο και πλέον έτη που άντεξε ο γενετικώς τροποποιημένος νεφρός χοίρου σε έναν μακάκο να είναι χρόνος-ρεκόρ, ωστόσο στους περισσότερους μακάκους δεν επετεύχθη τόσο μεγάλη διάρκεια επιβίωσης του μεταμοσχευμένου οργάνου. Αυτή η διαφορά δεν απασχολεί την ομάδα; ρωτάμε τον δρα Καουάι.

Όπως παραδέχεται «αυτή είναι μια καλή ερώτηση, στην οποία δεν υπάρχει αυτή τη στιγμή οριστική απάντηση. Πράγματι σε ποσοστό της τάξεως του 30% των πειραματοζώων ο μεταμοσχευμένος νεφρός σταμάτησε να λειτουργεί εξαιτίας θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας – όχι απόρριψης του μοσχεύματος και το τονίζω αυτό – μέσα σε διάστημα 100 ημερών. Προχωρήσαμε σε ανάλυση μεταξύ των μακάκων που έχασαν νωρίς τη νεφρική λειτουργία και εκείνων που τη διατήρησαν για μεγάλο διάστημα. Και δεν εντοπίσαμε καμία διαφορά, οπότε το ερώτημα παραμένει ανοιχτό.

Σε κάθε περίπτωση όμως πιστεύουμε ότι τα αποτελέσματα στους ανθρώπους θα είναι πολύ καλύτερα σε σύγκριση με τις μαϊμούδες – αφενός επειδή οι μακάκοι δεν αποτελούν το τέλειο μοντέλο για πειράματα αφού παρά τις γενετικές τροποποιήσεις μας έχουν αντισώματα που συνεχίζουν να προσδένονται στα κύτταρα των χοίρων αυξάνοντας έτσι τον κίνδυνο απόρριψης και αφετέρου επειδή τα γονίδια που εισαγάγαμε στα πειραματόζωα ήταν ανθρώπινα. Κάναμε ό,τι καλύτερο μπορούσαμε στο συγκεκριμένο μοντέλο ζώου, ωστόσο πιστεύουμε ότι το αποτέλεσμα θα ήταν καλύτερο αν το γενετικώς τροποποιημένο όργανο είχε μεταμοσχευθεί σε άνθρωπο. Και αυτό πρέπει να είναι το επόμενο βήμα μας».

Σε αναμονή έγκρισης

Πόσο κοντά βρίσκονται σε αυτό το καθοριστικό βήμα ο ίδιος και οι συνεργάτες του; είναι προφανώς το επόμενο εύλογο ερώτημα. «Το σχεδιάζουμε αλλά πρέπει να δοθούν οι απαραίτητες εγκρίσεις. Στο Πανεπιστήμιο του Μέριλαντ δόθηκε δύο φορές έγκριση για ξενομεταμόσχευση καρδιάς σε ζώντες ασθενείς που δεν είχαν άλλες επιλογές. Σε ό,τι αφορά την ξενομεταμόσχευση νεφρού όμως μια τέτοια έγκριση είναι πιο δύσκολο να δοθεί αφού θεωρείται ότι οι ασθενείς έχουν και άλλες επιλογές επιβίωσης, όπως το να παραμείνουν σε αιμοκάθαρση.

Πρέπει λοιπόν να βρεθούν οι κατάλληλοι υποψήφιοι που για διαφορετικούς λόγους δεν μπορούν να συνεχίσουν αιμοκάθαρση ούτε να λάβουν ανθρώπινο μόσχευμα. Εμείς έχουμε ήδη κάποιους ασθενείς που έχουν εξαντλήσει τις υπόλοιπες επιλογές τους και ενδιαφέρονται να υποβληθούν στη διαδικασία αν υπάρξει η απαραίτητη έγκριση από την αρμόδια Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA). Δεν έχουμε ακόμη υποβάλει αίτημα για έγκριση αλλά βρισκόμαστε σε διαδικασία προετοιμασίας – πιστεύω πάντως ότι επιστημονικά είμαστε έτοιμοι να προχωρήσουμε σε ξενομεταμόσχευση νεφρού σε ζώντα ασθενή. Σχεδιάζουμε να ξεκινήσουμε με έναν και ανάλογα με τα αποτελέσματα να προχωρήσουμε και σε έναν δεύτερο».

Μάλιστα, ο καθηγητής, στην ερώτηση αν θα ακολουθηθεί παραλλαγμένη στρατηγική γενετικής τροποποίησης του οργάνου του χοίρου για μεταμόσχευση σε ανθρώπους, απαντά ότι δεν θα υπάρξει καμία αλλαγή σε σύγκριση με εκείνη που ακολουθήθηκε στις μαϊμούδες. «Υπάρχει όμως μια ειδοποιός διαφορά σε αυτό το σημείο: στους ανθρώπους έχουμε περισσότερες θεραπευτικές επιλογές μετά τη μεταμόσχευση. Μπορούμε να παρακολουθούμε συνεχώς τη νεφρική λειτουργία και να παρέμβουμε άμεσα αν φανούν σημάδια δυσλειτουργίας του μοσχεύματος. Διαθέτουμε πολύ περισσότερα φάρμακα για να εμποδίσουμε την απόρριψη του μοσχεύματος και σε κάθε περίπτωση, αν το όργανο σταματήσει να λειτουργεί, ο ασθενής μπορεί να επανέλθει σε διαδικασία αιμοκάθαρσης. Εχουμε πιο πολλές επιλογές για να προχωρήσουμε με τη μέγιστη δυνατή ασφάλεια».

Για τον δρα Καουάι οι ξενομεταμοσχεύσεις θα ανοίξουν ένα νέο, όχι απλώς κεφάλαιο αλλά ολόκληρο… βιβλίο στο πεδίο της σωτηρίας ανθρώπινων ζωών και μάλιστα σύντομα. «Είναι θέμα χρόνου το πότε θα γίνει η πρώτη ξενομεταμόσχευση νεφρού σε ζώντα ασθενή και αργότερα και άλλων οργάνων όπως το ήπαρ και ο πνεύμονας που συνδέονται με περισσότερους σκοπέλους σε ό,τι αφορά τη μεταμόσχευσή τους από άλλο είδος. Πάντως το νέο βιβλίο στις μεταμοσχεύσεις έχει ήδη ανοίξει με τις προσπάθειες ξενομεταμόσχευσης καρδιάς και ελπίζουμε ότι στο κοντινό μέλλον θα γραφτούν πολλές σελίδες του σε ό,τι αφορά τις ξενομεταμοσχεύσεις νεφρού». Να ευχηθούμε το βιβλίο αυτό να έχει σύντομα happy end για πλήθος ασθενών ανά τον κόσμο οι οποίοι σήμερα ζουν καθημερινά με την αγωνία ενός τηλεφωνήματος για την πολυπόθητη εύρεση μοσχεύματος που δεν έρχεται…

Τα προβλήματα που ζητούν επίλυση

Για να αποτελέσουν οι ξενομεταμοσχεύσεις οργάνων σε ανθρώπους πραγματικότητα σε ευρεία κλίμακα στο μέλλον υπάρχουν και σημαντικά πρακτικά ζητήματα που πρέπει να επιλυθούν, επισημαίνει ο δρ Καουάι. «Είναι λογικό ότι για να είναι ασφαλής η διαδικασία δεν μπορούμε να μεταφέρουμε τον χοίρο-δότη του μοσχεύματος στο νοσοκομείο ώστε να αφαιρέσουμε το όργανο και να το τοποθετήσουμε στον λήπτη.

Έτσι πρέπει η λήψη του μοσχεύματος να γίνεται σε συνθήκες αποστείρωσης σε κάποιο εξωτερικό κέντρο και στη συνέχεια η μεταφορά του να λαμβάνει χώρα και πάλι υπό συνθήκες αποστείρωσης, καθώς αν δεν τηρηθούν αυστηρές διαδικασίες το μόσχευμα μπορεί να επιμολυνθεί. Αυτά προς το παρόν αποτελούν δισεπίλυτα ζητήματα, ελπίζουμε όμως ότι στο μέλλον θα μετατραπούν σε διαδικασίες ρουτίνας, καθώς οι ξενομεταμοσχεύσεις θα ανθίζουν».

Οι πρώτες προσπάθειες σε ανθρώπους

Πριν από έναν μήνα ο 58χρονος Λόρενς Φόσετ, ασθενής με καρδιακή ανεπάρκεια τελικού σταδίου, έγινε ο δεύτερος άνθρωπος στον κόσμο που έλαβε καρδιά χοίρου. Η επέμβαση διεξήχθη στο Ιατρικό Κέντρο του Πανεπιστημίου του Μέριλαντ από την ίδια ομάδα η οποία είχε διεξαγάγει την πρώτη ξενομεταμόσχευση καρδιάς σε ζώντα ασθενή το 2022 – επρόκειτο για τον 57χρονο Ντέιβιντ Μπένετ, ο οποίος απεβίωσε δύο μήνες μετά την επέμβαση εξαιτίας επιπλοκών που οδήγησαν σε καρδιακή ανεπάρκεια (παρότι ο θάνατός του αποδόθηκε σε έναν συνδυασμό αιτίων, μετέπειτα αναλύσεις έδειξαν ότι ρόλο έπαιξε και ένας ιός των χοίρων που έφερε το μόσχευμα ο οποίος δεν είχε εντοπιστεί πριν από τη μεταμόσχευση).

Σε ό,τι αφορά τον Φόσετ, βετεράνο του Πολεμικού Ναυτικού των ΗΠΑ και πατέρα δύο παιδιών, σε δελτίο Τύπου του το Ιατρικό Κέντρο του Πανεπιστημίου του Μέριλαντ ανέφερε στα μέσα Σεπτεμβρίου ότι «ο ασθενής αναπνέει χωρίς βοήθεια και η νέα καρδιά του λειτουργεί καλά χωρίς μηχανική υποστήριξη».

Παρέμβαση σε 10 γονίδια

Το μόσχευμα που έλαβε ο Φόσετ είχε τροποποιηθεί γενετικώς (όπως και εκείνο που είχε λάβει ο Μπένετ) από την εταιρεία Revivicor. Εγινε συγκεκριμένα παρέμβαση σε 10 γονίδια, συμπεριλαμβανομένων τριών τα οποία αποσιωπήθηκαν ώστε να μην υπάρξει απόρριψη του μοσχεύματος από το ανθρώπινο ανοσοποιητικό σύστημα. Ενα επιπλέον… γουρουνίσιο γονίδιο τροποποιήθηκε ώστε να υπάρχει έλεγχος της ανάπτυξης του οργάνου ενώ προστέθηκαν και έξι ανθρώπινα γονίδια στο χοίρειο γονιδίωμα με στόχο την αποφυγή απόρριψης του μοσχεύματος από το ανθρώπινο ανοσοποιητικό σύστημα.

Ο ασθενής λαμβάνει μια πειραματική θεραπεία αντισωμάτων ώστε να μην απορρίψει το μόσχευμα και σύμφωνα με τους γιατρούς του θα παρακολουθείται στενά για οποιοδήποτε σημάδι απόρριψης ή εμφάνισης ιών που σχετίζονται με τους χοίρους. Σε δηλώσεις του τόσο ο ίδιος ο λήπτης του ξενομοσχεύματος όσο και η σύζυγός του Αν ανέφεραν ότι δεν υπήρχε άλλη ιατρική επιλογή καθώς και ότι ελπίζουν η νέα καρδιά να τους επιτρέψει να καταφέρουν να έχουν περισσότερο χρόνο μαζί κάνοντας απλά αλλά τόσο ουσιώδη πράγματα όπως το να πίνουν παρέα τον καφέ τους στη βεράντα του σπιτιού τους.

Ο Φόσετ, όπως και ο Μπένετ, υποβλήθηκαν στις πρωτοποριακές αυτές ξενομεταμοσχεύσεις μετά τη χορήγηση ειδικής άδειας από την FDA καθώς κρίθηκε ότι δεν είχαν καμία άλλη ελπίδα επιβίωσης.

Και άλλες ομάδες

Τα τελευταία χρόνια διαφορετικές ομάδες έχουν πραγματοποιήσει και ξενομεταμοσχεύσεις νεφρών, στο πλαίσιο όμως πειραμάτων σε εγκεφαλικά νεκρούς ασθενείς. Η μεγαλύτερη εξέλιξη στο πεδίο ήλθε πριν από δύο μήνες από ειδικούς του Ιατρικού Κέντρου Langone του Πανεπιστημίου της Νέας Υόρκης (ΝΥU), οι οποίοι ανέφεραν ότι μεταμόσχευσαν γενετικώς τροποποιημένο νεφρό χοίρου σε εγκεφαλικά νεκρό ασθενή ο οποίος συνέχιζε να λειτουργεί 32 ημέρες μετά τη μεταμόσχευση – πρόκειται για τη μεγαλύτερη επιβίωση γενετικώς επεξεργασμένου νεφρού χοίρου σε άνθρωπο που έχει επιτευχθεί ως σήμερα, σύμφωνα με τον δρα Ρόμπερτ Μοντγκόμερι, διευθυντή του Ινστιτούτου Μεταμοσχεύσεων του Langone.

Σε ξεχωριστή πρόσφατη μελέτη που διεξήχθη από ειδικούς του Πανεπιστημίου της Αλαμπάμα παρουσιάστηκε η μεταμόσχευση ενός ζεύγους νεφρών χοίρου σε εγκεφαλικά νεκρό δότη. Όπως φάνηκε, τα μεταμοσχευμένα όργανα λειτούργησαν κανονικότατα – όπως θα λειτουργούσαν σε έναν ζωντανό άνθρωπο – καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης που διήρκεσε μία εβδομάδα, παράγοντας σωστή ποσότητα φιλτραρισμένων ούρων.

Και οι δύο αυτές ομάδες μετά τα ενθαρρυντικά αποτελέσματά τους έχουν μπει στην επιστημονική κούρσα για τη διεξαγωγή της πρώτης κλινικής δοκιμής ξενομεταμόσχευσης νεφρού σε ζώντες ασθενείς. Οι υποψήφιοι είναι πάντως πολλοί – όπως επιβεβαιώνουν και οι επιδιώξεις του δρος Καουάι. Θα δούμε ποιος θα κόψει πρώτος το νήμα.

Οι μεταμοσχεύσεις σε αριθμούς

• 145.000 όργανα μεταμοσχεύονται κάθε χρόνο παγκοσμίως.
• 95.500 περίπου εξ αυτών είναι νεφροί – πρόκειται για το όργανο που μεταμοσχεύεται συχνότερα ετησίως.
• 12.000 άτομα πέθαναν μόνο στις ΗΠΑ το 2022 περιμένοντας ένα μόσχευμα.
• 6,5 χρόνια  είναι ο μέσος χρόνος αναμονής για μόσχευμα νεφρού, με βάση τα στοιχεία του ΙΣΑ.
• Ως και 15χρόνια περισσότερο  μπορεί να ζήσει ένας ασθενής που λαμβάνει μόσχευμα νεφρού από το να είχε παραμείνει σε διαδικασία αιμοκάθαρσης, σύμφωνα με στοιχεία του Ιατρικού Κέντρου Beth Israel Deaconess.