Υπάρχει μια ιδέα που για δεκαετίες τριβελίζει το μυαλό των επιστημόνων που ασχολούνται με την αναζήτηση θεραπειών για τη μεσογειακή αναιμία. Η απλότητα της ιδέας είναι συγκλονιστική: αφού όλα τα ανθρώπινα έμβρυα διαθέτουν μια ειδική αιμοσφαιρίνη (που τα βοηθά να προσλαμβάνουν με ευκολία το οξυγόνο από την αιματική κυκλοφορία της μητέρας τους), δεν θα μπορούσαμε να παρατείνουμε την παρουσία της στο αίμα των πασχόντων από μεσογειακή αναιμία και να αντιμετωπίσουμε έτσι την ασθένειά τους;
Η πράξη όμως μπορεί να απέχει πολύ από τη θεωρία, όπως διαπίστωσε ένα πλήθος επιστημόνων που προσπάθησε να υλοποιήσει το θεραπευτικό αυτό όραμα. Οι φαρμακευτικές παρεμβάσεις που στοχεύουν στην αύξηση των επιπέδων της εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης σε ασθενείς με μεσογειακή αναιμία έχουν μερική μόνο επιτυχία. Πρόσφατα όμως οι ελπίδες των επιστημόνων αναπτερώθηκαν καθώς μια μεγάλη ερευνητική ομάδα από τα Πανεπιστήμια της Πάτρας, της Μάλτας και του Ρότερνταμ στην Ολλανδία διαλεύκανε τον μοριακό μηχανισμό που ρυθμίζει τη δημιουργία της εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης. Για τις λεπτομέρειες της ανακάλυψης και τις θεραπευτικές οδούς που αυτή ανοίγει μίλησε στο «Βήμα» ο επικεφαλής της μελέτης, επίκουρος καθηγητής Φαρμακογονιδιωματικής στο Τμήμα Φαρμακευτικής του Πανεπιστημίου της Πάτρας κ. Γιώργος Πατρινός.
Ο ρόλος της αιμοσφαιρίνης
Προτού περιγράψουμε όμως τη μελέτη του κ. Πατρινού και των συνεργατών του, καλό θα ήταν να «ξεσκονίσουμε» τις γνώσεις μας σχετικά με την αιμοσφαιρίνη. Κάθε ώριμο ερυθρό αιμοσφαίριο του αίματός μας δεν είναι παρά ένα σακουλάκι με αιμοσφαιρίνη. Πρόκειται για το μόριο στο οποίο χρωστούμε τη δυνατότητά μας να αναπνέουμε και στο οποίο οφείλεται το κόκκινο χρώμα του αίματός μας. Η ανθρώπινη αιμοσφαιρίνη είναι ένα σύμπλοκο τετραμερές μόριο αποτελούμενο από δύο ζεύγη αλυσίδων (τύπου α και τύπου β). Καθεμία από τις 4 αλυσίδες φέρει έναν δακτύλιο αίμης, η οποία χάρη στην παρουσία σιδήρου στο μόριό της μπορεί να δεσμεύει αντιστρεπτά το οξυγόνο.
Η ανάγκη πρόσληψης οξυγόνου δεν αρχίζει με τη γέννησή μας: το αναπτυσσόμενο έμβρυο προσλαμβάνει οξυγόνο από την αιματική κυκλοφορία της μητέρας του (το οξυγονωμένο μητρικό αίμα φτάνει στον πλακούντα μέσω της ομφάλιας φλέβας). Προκειμένου το έμβρυο να προσλάβει όσο οξυγόνο του χρειάζεται για να εξασφαλίσει τη γρήγορη ανάπτυξή του, θα πρέπει να είναι σε θέση να αποσπάσει όσο το δυνατόν περισσότερο οξυγόνο από τη μητέρα του. Πράγματι, τα έμβρυα διαθέτουν μια μορφή αιμοσφαιρίνης η οποία έχει μεγαλύτερη συγγένεια με το οξυγόνο. Με άλλα λόγια, αν η μητρική και η εμβρυϊκή αιμοσφαιρίνη διαγωνίζονταν για το ποια θα μπορούσε να δεσμεύσει περισσότερο οξυγόνο σε έναν δεδομένο χρόνο, η εμβρυϊκή αιμοσφαιρίνη θα ήταν νικήτρια. Ετσι, η φύση έχει φροντίσει ώστε η μητέρα να παραχωρεί στο έμβρυο το οξυγόνο της….
Η εμβρυϊκή αιμοσφαιρίνη είναι επίσης τετραμερές, αλλά αντί για δύο β αλυσίδες διαθέτει δύο γ. Η συντριπτική πλειοψηφία των ανθρώπων αρχίζουμε τη ζωή μας με την εμβρυϊκή αιμοσφαιρίνη, οι δύο γ αλυσίδες της οποίας βαθμηδόν (ως τον έκτο μήνα μετά τη γέννηση) αντικαθίστανται από δύο β αλυσίδες. Με άλλα λόγια, σταδιακά μετά τη γέννησή μας ο οργανισμός μειώνει τα επίπεδα παραγωγής των γ αλυσίδων και αυξάνει εκείνα των β. Στον παραπάνω κανόνα υπάρχουν και εξαιρέσεις: κάποιοι άνθρωποι διατηρούν τα αυξημένα επίπεδα εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης σε όλη τη ζωή τους και μάλιστα χωρίς αυτό να τους δημιουργεί κανένα απολύτως πρόβλημα υγείας. Η οικογένεια από τη Μάλτα
Μια οικογένεια από τη Μάλτα, πολλά μέλη της οποίας εμφάνιζαν αυξημένα επίπεδα εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης, αποτέλεσε το κλειδί για τις έρευνες του κ. Πατρινού και των συνεργατών του. Σύμφωνα με τον έλληνα βιολόγο « υπήρχαν άτομα αυτής της οικογένειας στα οποία η εμβρυϊκή αιμοσφαιρίνη άγγιζε το 20% της συνολικής.Οι άνθρωποι αυτοί,που δεν είχαν παθολογικά ευρήματα, μας παρείχαν πολύτιμο βιολογικό υλικό για τη μελέτη μας».
Θα μπορούσε κανείς να πει ότι η φύση είχε πραγματοποιήσει στην οικογένεια από τη Μάλτα αυτό που επιζητούν να κάνουν οι επιστήμονες σε ασθενείς με μεσογειακή αναιμία. Ετσι, αφού πήραν αίμα από όλα τα μέλη της οικογένειας και επιβεβαίωσαν την ύπαρξη των υψηλών ποσοστών εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης στο αίμα τους, οι ερευνητές πέρασαν στο επόμενο στάδιο αναζήτησης. « Υπό κανονικές συνθήκες, τα γονίδια που κωδικοποιούν για τη σύνθεση των γ αλυσίδων της εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης λαμβάνουν εντολή να σταματήσουν να εργάζονται μετά τη γέννηση.Ηταν προφανές ότι σε 10 από τα 27 μέλη αυτής της οικογένειας,η εν λόγω εντολή είχε αγνοηθεί και έτσι η παραγωγή εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης συνεχιζόταν απρόσκοπτα. Στόχος μας ήταν να διαλευκάνουμε τους λόγους αυτής της ανυπακοής. Σε πρακτικό επίπεδο δηλαδή, να αναζητήσουμε τον μοριακό μηχανισμό που τίθεται σε δράση προκειμένου να εξασφαλιστεί η συνεχής παραγωγή εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης ».
Για να προχωρήσουν τη μελέτη τους οι επιστήμονες χρειάστηκε να ξαναπάρουν αίμα από την οικογένεια που εθελοντικά έθεσε τον εαυτό της στην υπηρεσία της επιστήμης. Το αίμα αυτό αξιοποιήθηκε με δύο τρόπους: αφενός ως πηγή DΝΑ και αφετέρου ως πηγή πρόδρομων κυττάρων των ερυθρών αιμοσφαιρίων, καθώς αυτά προσφέρονται για μελέτες της λειτουργικότητας των γονιδίων.
Η απάντηση στο χρωμόσωμα 19
Αξιοποιώντας σύγχρονες μοριακές τεχνικές, οι ερευνητές εντόπισαν μια περιοχή στο χρωμόσωμα 19 η οποία φαινόταν να σχετίζεται με την ιδιαιτερότητα της οικογένειας. Περαιτέρω ανάλυση της περιοχής κατέδειξε ότι σε αυτή εδράζει το γονίδιο ΚLF1, το προϊόν του οποίου ρυθμίζει την έκφραση των γονιδίων της αιμοσφαιρίνης. Ποια ήταν όμως ακριβώς η σχέση του εν λόγω γονιδίου με την επίμονη παρουσία της εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης σε κάποιους από τους εθελοντές; Οπως εξηγεί ο κ. Πατρινός « το προϊόν του γονιδίου ΚLF1 ήταν γνωστό στους επιστήμονες.Αυτό που δείξαμε εμείς ήταν πως τα άτομα που διατηρούσαν υψηλά ποσοστά εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης έφεραν μια μετάλλαξη σε καίριο σημείο του γονιδίου. Ετσι το προϊόν του γονιδίου καθίστατο ανενεργό ».
Οταν η απενεργοποίηση ενός γονιδίου συνδυάζεται με την αύξηση των επιπέδων κάποιας πρωτεΐνης (όπως στη συγκεκριμένη περίπτωση της εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης) είναι πολύ πιθανό ότι η δράση του γονιδίου συνίσταται στην καταστολή της σύνθεσης της πρωτεΐνης. Πράγματι, όπως κατέδειξε ο πειραματισμός του κ. Πατρινού και των συνεργατών του στα πρόδρομα κύτταρα των ερυθρών αιμοσφαιρίων, το γονίδιο ΚFL1 δρα (μέσω ενός μεσάζοντα) έτσι ώστε να εξασφαλιστεί η μείωση των επιπέδων της εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης μετά τη γέννηση. «Η μετάλλαξη στο γονίδιο ΚFL1 στην ουσία αίρει την εντολή παύσης εργασιών του γονιδίου της εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης» λέει ο έλληνας επιστήμονας.
Αυτή η άρση της παύσης λειτουργίας του γονιδίου της εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης είναι το ζητούμενο στην περίπτωση των ασθενών με μεσογειακή αναιμία. Θα πετύχουν άραγε οι ερευνητές να επαναλάβουν σε αυτούς τους ασθενείς αυτό που έκανε η φύση στην οικογένεια από τη Μάλτα; Ο κ. Πατρινός αισιοδοξεί…
