Ολομέτωπη επίθεση στον καρκίνο

«Θα αξιοποιήσουμε εμβόλια mRNA για να εκπαιδεύσουμε το ανοσοποιητικό σύστημα να αναγνωρίζει 50 κοινές γενετικές μεταλλάξεις οι οποίες προωθούν τους καρκίνους, έτσι ώστε το σώμα να εξολοθρεύει τα καρκινικά κύτταρα μόλις αυτά εμφανίζονται». Αυτός είναι ένας από τους στόχους για την υγεία που έχει θέσει στον εαυτό της η κυβέρνηση του αμερικανού προέδρου Τζο Μπάιντεν. Ενθαρρυμένη από την επιτυχία των mRNA εμβολίων κατά του SARS-CoV-2, αλλά και άλλων προόδων οι οποίες αποτελούν καρπούς του «βιοϊατρικού ερευνητικού οικοσυστήματος» όπως σημειώνεται σε σχετική ανακοίνωση, η αμερικανική κυβέρνηση σκοπεύει να επιτύχει τον στόχο και δεν φείδεται χρημάτων: 6,5 δισ. δολάρια από τον προϋπολογισμό του 2022 θα διατεθούν σε μια νέα Αρχή, την Advanced Research Projects Agency for Health (ARPA-H), η οποία στο πλαίσιο των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας αναλαμβάνει να «αναπτύξει καινοτομίες για τη διάγνωση και τη θεραπεία ασθενειών όπως η νόσος Αλτσχάιμερ, ο διαβήτης και ο καρκίνος».

Μια προσεκτικότερη ανάγνωση αρκεί για να μας δείξει ότι η αμερικανική κυβέρνηση στοχεύει πράγματι πολύ ψηλά. Η ανακοίνωση δεν αναφέρεται σε θεραπευτικά εμβόλια, αλλά σε εμβόλια που θα προλαμβάνουν τον καρκίνο, αφού το εκπαιδευμένο (από τα εν λόγω εμβόλια) ανοσοποιητικό σύστημα θα εξολοθρεύει τα καρκινικά κύτταρα άμα τη γενέσει τους. Στην πραγματικότητα ο στόχος είναι ακόμα πιο φιλόδοξος, καθώς η ιδέα είναι να βρεθεί ένα εμβόλιο για όσο το δυνατόν περισσότερους καρκίνους. Για την ακρίβεια, ο πρόεδρος Μπάιντεν ξεκαθάρισε ότι προσδοκά την «ανάπτυξη ενός εμβολίου το οποίο θα προλαμβάνει πολλούς καρκίνους και το οποίο θα αναπτυχθεί με βάση το μοντέλο των mRNA εμβολίων ενάντια στον κορωνοϊό».

Φυσική ιστορία
της νόσου

Εχει όντως προοδεύσει τόσο η βιοϊατρική έρευνα, έτσι ώστε να μπορέσει να ανταποκριθεί σε αυτόν τον υψηλό στόχο; Στο σημείο αυτό θα πρέπει να διευκρινίσουμε ότι προληπτικά εμβόλια ενάντια στον καρκίνο υπάρχουν ήδη: το εμβόλιο έναντι του ιού Β της ηπατίτιδας προλαμβάνει τον καρκίνο του ήπατος και το εμβόλιο ενάντια στον ιό του ανθρωπίνου θηλώματος (human papillomavirus) προλαμβάνει τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας.

Ωστόσο, η πλειονότητα των καρκίνων δεν έχει ιογενή αιτιολογία. Οπως κατέδειξε στη δεκαετία του 1980 ο αμερικανός ογκολόγος και ερευνητής Μπερτ Βογκελστάιν (Bert Vogelstein), η κακοήθης εξαλλαγή των κυττάρων είναι μια μακρά διαδικασία η οποία προκύπτει από τη βαθμιαία συσσώρευση μεταλλάξεων σε κρίσιμα γονίδια. Ο Βoγκελστάιν στήριξε την υπόθεση αυτή πάνω στις μελέτες του για το γονίδιο p53 του οποίου ο ρόλος συνίσταται στο να αναστέλλει την καρκινογένεση. Μεταλλάξεις του γονιδίου αυτού καθιστούν την ομώνυμη πρωτεΐνη που παράγεται υπό τις οδηγίες του ανενεργή και ευθύνονται για την ανάπτυξη του καρκίνου του παχέος εντέρου αλλά, όπως έδειξε ο Βoγκελστάιν, και για μια σειρά άλλων καρκίνων. Για την ακρίβεια, γνωρίζουμε σήμερα ότι το γονίδιο p53 είναι μεταλλαγμένο στους μισούς και πλέον καρκίνους.

Η σημασία
των μεταλλάξεων

Αν και κομβικής σημασίας για την εμφάνιση του καρκίνου, το γονίδιο p53 είναι ένα από τα πολλά που θα πρέπει να μπουν στο στόχαστρο των επιστημόνων που θα προσπαθήσουν να αναπτύξουν τα προληπτικά εμβόλια. Στις αρχές Φεβρουαρίου 2020 στην επιστημονική επιθεώρηση «Nature» δημοσιεύθηκαν μια σειρά από άρθρα τα οποία έριχναν φως στη γενετική αιτιολογία της νόσου με τις πολλές εκφάνσεις. Επρόκειτο για τα αποτελέσματα μιας συλλογικής ερευνητικής προσπάθειας (Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes Consortium) στην οποία συμμετείχαν ερευνητές από 750 πανεπιστήμια και ερευνητικά κέντρα από όλον τον κόσμο και οι οποίοι προέβησαν σε ανάγνωση της πλήρους ακολουθίας του γενετικού υλικού (DNA) 2.600 ιστολογικών δειγμάτων προερχόμενων από 38 διαφορετικούς τύπους καρκίνου. Η συλλογική αυτή προσπάθεια κατέδειξε την πολυπλοκότητα της νόσου, καθώς καρκίνοι της ίδιας προέλευσης (π.χ., μαστού ή προστάτη) αποδεικνύονταν πως είχαν εντελώς διαφορετικό γονιδιακό προφίλ. Εντόπισε ωστόσο περί τις 705 μεταλλάξεις οι οποίες εμφανίζονταν κατ’ επανάληψη στα γονιδιώματα των καρκινικών κυττάρων, πράγμα που σημαίνει ότι έπαιζαν ρόλο στην ανάπτυξη των όγκων. Κατά μέσο όρο, κάθε καρκίνος εμφάνιζε τέσσερις-πέντε από αυτές τις μεταλλάξεις, ενώ 100 από τις 705 μεταλλάξεις βρέθηκαν να είναι σε περιοχές του γονιδιώματος που δεν περιέχουν γονίδια, σε περιοχές δηλαδή που δεν κωδικοποιούν για τη σύνθεση πρωτεϊνών, αλλά έχουν ρυθμιστικό ρόλο στην έκφραση των γονιδίων.

Το μέγεθος
της πρόκλησης

Να λοιπόν μια πρώτη πρόκληση για τους ερευνητές: ποια γονίδια θα πρέπει να επιλεγούν για τη δημιουργία εμβολίων, τα οποία μάλιστα θα απευθύνονται σε υγιείς ανθρώπους; Ακόμα και αν αυτή η πρόκληση ξεπεραστεί, ο χρόνος για να αποδειχθεί σε κλινικές δοκιμές η αποτελεσματικότητά τους θα είναι ιδιαίτερα μακρύς, ξεπερνώντας σε διάρκεια τη θητεία όχι μόνο του προέδρου Μπάιντεν αλλά και επόμενων προέδρων. Θυμίζουμε ότι τα υποψήφια εμβόλια ή φάρμακα ελέγχονται ως προς την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητά τους μέσω κλινικών δοκιμών οι οποίες ονομάζονται (και είναι) διπλά τυφλές: σε αυτές μια ομάδα εθελοντών λαμβάνει το υπό διερεύνηση σκεύασμα και μια δεύτερη λαμβάνει εικονικό σκεύασμα χωρίς κανένας (ούτε οι εθελοντές ούτε οι γιατροί) να γνωρίζει ποιος λαμβάνει τι. Οταν ικανός αριθμός εθελοντών έχει νοσήσει από τη νόσο που η κλινική μελέτη διερευνά, αποκαλύπτονται τα δεδομένα και εξετάζεται πόσοι από τους νοσήσαντες ελάμβαναν το κανονικό και πόσοι το εικονικό σκεύασμα. (Περιττό να πούμε ότι ένα σκεύασμα θεωρείται αποτελεσματικό όταν οι εθελοντές που νόσησαν κατά τη διάρκεια της κλινικής δοκιμής ανήκουν στην πλειονότητά τους στην ομάδα που ελάμβανε το εικονικό σκεύασμα.) Ενας από τους λόγους για τους οποίους οι κλινικές δοκιμές των εμβολίων ενάντια στον SARS-CoV-2 υπήρξαν σύντομες ήταν ακριβώς η μεγάλη διάδοση του ιού ο οποίος μόλυνε πολλούς από τους εθελοντές σε σχετικά μικρό διάστημα. Στην περίπτωση προληπτικών εμβολίων κατά του καρκίνου όμως, ο χρόνος αναμονής δεν θα μετράται σε μήνες, ούτε σε χρόνια, θα μετράται σε δεκαετίες!

Κλινικές δοκιμές
σε εξέλιξη

Δεν είναι λοιπόν να απορεί κανείς που οι προσπάθειες για την ανάπτυξη προληπτικών εμβολίων κατά του καρκίνου οι οποίες βρίσκονται ήδη σε εξέλιξη δεν απευθύνονται στον γενικό πληθυσμό αλλά σε ανθρώπους με αυξημένες πιθανότητες να πάθουν καρκίνο λόγω βεβαρημένου οικογενειακού ιστορικού. (Πρόκειται για προσπάθειες οι οποίες έχουν ήδη ξεκινήσει πριν από τις εξαγγελίες του αμερικανού προέδρου και προτού αξιοποιηθεί η τεχνολογία mRNA, αλλά είναι ενδεικτικές της τάσης προς την έμφαση στην πρόληψη της νόσου, τόσο εκ μέρους των ερευνητών όσο και εκ μέρους της φαρμακοβιομηχανίας.)

Από τους πιο καλά μελετημένους καρκίνους από γενετική άποψη είναι ο καρκίνος του μαστού: εδώ και δεκαετίες, μεταλλάξεις στα γονίδια BRCA1 και BRCA2 έχουν συνδεθεί με αυξημένα ποσοστά εμφάνισης της νόσου (αν και στα εν λόγω γονίδια αποδίδεται μόλις το 10% των περιστατικών καρκίνου του μαστού). Ηδη από τον Απρίλιο του 2021 δοκιμάζεται κλινικά ένα προληπτικό εμβόλιο για τον καρκίνο του μαστού σε 44 εθελόντριες οι οποίες φέρουν μεταλλάξεις σε ένα από τα δύο γονίδια (BRCA1 ή BRCA2) και οι οποίες είτε δεν έχουν εμφανίσει ποτέ τη νόσο είτε πάσχουν από αυτήν αλλά η νόσος βρίσκεται σε ύφεση.

Τη γενετική συνιστώσα του καρκίνου του παγκρέατος στοχεύει μια δεύτερη κλινική δοκιμή η οποία αναμένεται να αρχίσει μέσα στον Μάιο. Σε αυτή θα λάβουν μέρος 25 υγιείς εθελοντές των οποίων το οικογενειακό ιστορικό τούς καθιστά υποψηφίους για τον εν λόγω καρκίνο. Το εμβόλιο στοχεύει να ενεργοποιήσει το ανοσοποιητικό σύστημά τους ενάντια στην πρωτεΐνη KRAS, καθώς έχει διαπιστωθεί ότι το μεταλλαγμένο γονίδιο της εν λόγω πρωτεΐνης είναι κομβικό για την έναρξη της κακοήθους εξαλλαγής των κυττάρων του παγκρέατος.

Εναν μήνα αργότερα, τον Ιούνιο του 2022, αναμένεται να αρχίσει μία ακόμα κλινική δοκιμή η οποία αφορά το σύνδρομο Lynch που ανεβάζει την πιθανότητα για καρκίνο του παχέος εντέρου (και του ενδομητρίου στις γυναίκες) στο 70%. Οι 45 εθελοντές που θα λάβουν μέρος στην πρώτη φάση της μελέτης θα είναι άτομα τα οποία δεν εμφάνισαν ποτέ καρκίνο ή των οποίων η νόσος είναι σε ύφεση. Το ενδιαφέρον είναι ότι στη συγκεκριμένη κλινική δοκιμή θα δοκιμαστεί ένα εμβόλιο ενάντια σε ένα πλήθος νεοαντιγόνων, πρωτεϊνών οι οποίες παράγονται από τα καρκινικά κύτταρα και οι οποίες στην περίπτωση του συνδρόμου Lynch είναι αποτέλεσμα της δράσης του μεταλλαγμένου γονιδίου στο οποίο οφείλεται η νόσος.

Ουδείς βεβαίως γνωρίζει τι θα αποφέρουν οι παραπάνω κλινικές δοκιμές, ούτε όσες ξεκινήσουν στο άμεσο μέλλον ως απόρροια της χρηματοδότησης από την αμερικανική κυβέρνηση. Ωστόσο, η πανδημία έγινε αφορμή για να διαπιστώσουμε ότι η εστιασμένη προσπάθεια πολλών επιστημόνων σε συγκεκριμένο στόχο αποδίδει καρπούς. Οσο για το χρονικό διάστημα που θα απαιτηθεί, δεν είναι λίγοι οι ερευνητές που θυμίζουν ότι μόλις πριν από μία δεκαετία, σχεδόν τίποτε απ’ όσα γίνονται σήμερα στον τομέα των αντικαρκινικών εμβολίων δεν θεωρούνταν εφικτά και εκτιμούν ότι οι επιστημονικές πρόοδοι μπορεί να μας εκπλήξουν ευχάριστα.

Τι έιναι το σύνδρομο LynchΤο σύνδρομο Lynch, το οποίο αφορά γύρω στα 1,1 εκατ. ανθρώπους στις ΗΠΑ, προδιαθέτει γενετικά για εμφάνιση καρκίνου του παχέος εντέρου και του ενδομητρίου στις γυναίκες. Τα άτομα με οικογενειακό ιστορικό υποβάλλονται σε κολονοσκοπήσεις και αφαίρεση πολυπόδων σε τακτά χρονικά διαστήματα, προκειμένου να προλάβουν την εμφάνιση της νόσου.

Αντιγόνα και νεοαντιγόνα

Ολα τα εμβόλια λειτουργούν με τον ίδιο τρόπο: παρουσιάζουν στο ανοσοποιητικό σύστημα τον εχθρό (είτε πρόκειται για παθογόνο είτε για καρκινικό κύτταρο) σε ακίνδυνη μορφή, με στόχο όταν ο πραγματικός εχθρός ενσκήψει, η άμυνα του οργανισμού να είναι τόσο καλά θωρακισμένη ώστε να τον αποκρούσει. Το μόριο που χρησιμοποιείται για την αφύπνιση του ανοσοποιητικού συστήματος ονομάζεται αντιγόνο και μπορεί να είναι τμήμα πρωτεΐνης (παθογόνου ή καρκινικού κυττάρου) ή η γενετική πληροφορία (DNA ή RNA) για τη σύνθεση της πρωτεΐνης που θα λειτουργήσει ως αντιγόνο.
Στην περίπτωση των εμβολίων κατά του καρκίνου, το μεγάλο δίλημμα των επιστημόνων συνίσταται στο αν θα πρέπει να χρησιμοποιηθούν αντιγόνα ή νεοαντιγόνα. Με τον όρο «αντιγόνα» εδώ εννοούνται πρωτεΐνες οι οποίες αξιοποιούνται από τα καρκινικά κύτταρα για να πολλαπλασιαστούν. Τέτοιες πρωτεΐνες είχαν, από τις αρχές της δεκαετίας του 1990, αποτελέσει τη βάση για εμβόλια που στόχο είχαν να θεραπεύσουν τους καρκίνους. Παρά τα ενθαρρυντικά αποτελέσματα όμως από τις δοκιμές σε πειραματόζωα, τα εν λόγω εμβόλια δεν απέδωσαν τους αναμενόμενους καρπούς. Οι ειδικοί αποδίδουν τη μειωμένη επιτυχία τους σε δύο κυρίως λόγους: πρώτον, στο γεγονός ότι τα αντιγόνα αυτά υπάρχουν σε μικρές ποσότητες και στα υγιή κύτταρα και έτσι δεν προκαλούν το «ενδιαφέρον» του ανοσοποιητικού συστήματος και, δεύτερον, στο γεγονός ότι οι καρκινικοί όγκοι δημιουργούν γύρω τους ένα μικροπεριβάλλον το οποίο λειτουργεί απωθητικά για τα κύτταρα του ανοσοποιητικού.
Ολοένα και περισσότεροι ερευνητές λοιπόν εκτιμούν ότι για τα εμβόλια που θα στοχεύουν στην πρόληψη του καρκίνου θα πρέπει να χρησιμοποιηθούν τα νεοαντιγόνα, πρωτεΐνες (ή καλύτερα το mRNA που κωδικοποιεί γι’ αυτές) οι οποίες εντοπίζονται μόνο στα καρκινικά κύτταρα, αφού αυτές αφενός θα είναι άγνωστες στο ανοσοποιητικό σύστημα και αφετέρου, όπως ελπίζεται, οι καρκινικοί όγκοι δεν θα προλαβαίνουν να αναπτυχθούν και να δημιουργήσουν γύρω τους το προστατευτικό μικροπεριβάλλον τους.

Η υπεροχή της τεχνολογίας mRNA

Δεν είναι περίεργο που οι προσδοκίες των επιστημόνων για την ανάπτυξη προληπτικών εμβολίων κατά του καρκίνου βασίζονται στην τεχνολογία mRNA. Μια τεχνολογία η οποία προ πανδημίας ήταν ακόμη σε πειραματικό στάδιο αλλά διέθετε ήδη μια ιστορία δεκαετιών πίσω της. Οπως λοιπόν κατέδειξε η πανδημική εμπειρία, η τεχνολογία mRNA παρέχει εξαιρετικά πλεονεκτήματα, με πρώτο από αυτά την ευελιξία της. Μπορεί δηλαδή κανείς να επιλέξει ποιο τμήμα του γενετικού υλικού θέλει να χρησιμοποιήσει για τον εμβολιασμό και πολύ σύντομα αυτό να ενσωματωθεί στο εμβόλιο, το οποίο στην πραγματικότητα αποτελείται από σφαιρίδια λιπιδίων μέσα στα οποία είναι εγκλεισμένο το mRNA. Στην περίπτωση των εμβολίων ενάντια στον SARS-CoV-2, το mRNA αντιστοιχούσε στην πληροφορία για τη σύνθεση της πρωτεΐνης-ακίδας η οποία χρησιμοποιείται από τον ιό για να «ξεκλειδώσει» την είσοδο στα κύτταρα του ξενιστή του. Στην περίπτωση των εμβολίων κατά του καρκίνου, αναμένεται να χρησιμοποιηθεί η γενετική πληροφορία γονιδίων που έχουν καθοριστικό ρόλο στην κακοήθη εξαλλαγή των κυττάρων.
Αξίζει εδώ να σημειωθεί ότι εκτός από ευέλικτη, η τεχνολογία mRNA φαίνεται πως είναι και αποτελεσματικότερη ως προς την ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος. Μελέτες έχουν δείξει ότι τα εμβόλια mRNA όχι μόνο διεγείρουν την παραγωγή αντισωμάτων από τα Β κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, αλλά είναι αποτελεσματικότερα στο να «ξυπνούν» και τα Τ κύτταρά του (τα οποία εκπαιδεύονται να αναγνωρίζουν και να σκοτώνουν τα καρκινικά κύτταρα) συγκριτικά με τα εμβόλια τα οποία περιέχουν τμήματα πρωτεΐνης (και όχι γενετικό υλικό). Τέλος, όπως απέδειξε η κατά δισεκατομμύρια χορήγηση των mRNA εμβολίων κατά του SARS-CoV-2, αυτά γίνονται καλώς ανεκτά και δεν προκαλούν παρενέργειες. Ολα τα παραπάνω καθιστούν την τεχνολογία mRNA φαβορί στην κούρσα για την ανάπτυξη εμβολίων κατά του καρκίνου και αυτό αναμένεται να φανεί στα αμέσως επόμενα χρόνια.