Τετραπλές έλικες στο ανθρώπινο γονιδίωμα!

Ο επικεφαλής της ερευνητικής ομάδας του Κέιμπριτζ Σανκάρ Μπαλα­σουμπραμένιαν.

Πριν από 60 χρόνια στο Πανεπιστήμιο του Κέιμπριτζ γράφτηκε ιστορία όταν οι Τζέιμς Γουότσον και Φράνσις Κρικ ανακοίνωσαν ότι ανακάλυψαν τη δομή της διπλής έλικας του DNA, του μορίου που περιέχει τον χημικό κώδικα της ζωής. Πριν από ακριβώς μία εβδομάδα στο ίδιο Πανεπιστήμιο η ιστορία αυτή φάνηκε (τουλάχιστον για τους κοινούς θνητούς) να αποκτά ένα νέο, πολλά υποσχόμενο και άκρως ενδιαφέρον κεφάλαιο, το οποίο γράφτηκε από ερευνητές του Τμήματος Χημείας και του Ερευνητικού Ινστιτούτου του Κέιμπριτζ. Με online δημοσίευσή τους στην επιθεώρηση «Nature Chemistry» οι επιστήμονες, με επιβλέποντα τον καθηγητή Σανκάρ Μπαλασουμπραμένιαν, ανέφεραν ότι ανακάλυψαν πως στο ανθρώπινο γονιδίωμα υπάρχουν όχι μόνο διπλές αλλά και… τετραπλές έλικες DNA! Η «σύλληψή» τους έγινε για πρώτη φορά in vivo σε ανθρώπινα καρκινικά κύτταρα στο εργαστήριο και οι «ντετέκτιβ» που τις… αιχμαλώτισαν υποστηρίζουν πως μελλοντικά το εύρημα αυτό ίσως ανοίξει τον δρόμο για μια άλλη «σύλληψη» αλλά και… καταδίκη ενός μεγάλου «ενόχου» για την υγεία του παγκόσμιου πληθυσμού, του καρκίνου. Ωστόσο, όπως θα διαβάσετε, αυτό που φαίνεται εντυπωσιακό σε όλους εμάς τους κοινούς θνητούς, δεν είναι απαραιτήτως εξίσου εντυπωσιακό στην επιστημονική ουσία του.

Οι τετραπλόκαμες δομές

Οι δομές που εντόπισαν οι ειδικοί από το Κέιμπριτζ ονομάζονται G-quadruplexes και σχηματίζονται σε περιοχές του DNA στις οποίες αφθονεί ο «δομικός λίθος» –ή βάση, όπως αποκαλείται –του DNA γουανίνη [guanine, εξ ου και το G –υπενθυμίζουμε ότι οι άλλες τρεις βάσεις του γενετικού υλικού μας είναι η αδενίνη (adenine), η κυτοσίνη (cytosine) και η θυμίνη (thymine)]. Ως σήμερα τέτοιες «τετραπλόκαμες» δομές είχαν δημιουργηθεί τεχνητά στο εργαστήριο από κάποιες ερευνητικές ομάδες, ενώ είχαν επίσης εντοπιστεί σε ορισμένα πρωτόζωα εδώ και περισσότερα από 20 χρόνια∙ είναι ωστόσο η πρώτη φορά που «αιχμαλωτίζονται» σε ανθρώπινα κύτταρα.

Ποιος είναι όμως ο μηχανισμός πίσω από τη δημιουργία αυτών των τετραπλών ελίκων DNA; Οπως έχουν μέχρι στιγμής δει οι επιστήμονες, όταν υπάρχει αφθονία της γουανίνης σε κάποια περιοχή του γονιδιώματος, η διπλή έλικα ξετυλίγεται και παίρνει τετρακλωνική μορφή, μέσω του ζευγαρώματος τεσσάρων G βάσεων. Οι δομές αυτές εμφανίζονται σε όλο το μήκος των χρωμοσωμάτων αλλά και στα τελομερή, στις άκρες δηλαδή των χρωμοσωμάτων οι οποίες τα προστατεύουν από τη φθορά. Παρ’ ότι οι G-quadruplexes συνεχίζουν να αποτελούν σε μεγάλο βαθμό έναν γρίφο για τους ειδικούς, εκτιμάται ότι είναι μεταβατικές δομές που συνδέονται με την αντιγραφή του DNA η οποία είναι καθοριστική για την κυτταρική διαίρεση.

Η ερευνητική ομάδα βρισκόταν επί μία δεκαετία στο κατόπι του εντοπισμού της τετραπλής εκδοχής του DNA σε ανθρώπινα κύτταρα. Τώρα που τη «γράπωσε» σε καλλιέργειες ανθρώπινων καρκινικών κυττάρων, ο καθηγητής Μπαλασουμπραμένιαν περιέγραψε αυτές τις δομές ως αρκετά διαφορετικές από τη διπλή έλικα. «Πρόκειται για όμορφες τετραπλές έλικες για τις οποίες γνωρίζουμε λίγα πράγματα, αλλά σε κάθε περίπτωση είμαστε πλέον πεπεισμένοι ότι δημιουργούνται με φυσικό τρόπο».

Οι επιστήμονες από το Κέιμπριτζ, με επικεφαλής και πρώτη συγγραφέα της νέας μελέτης την Τζούλια Μπίφι, ερευνήτρια στο εργαστήριο του καθηγητή Μπαλασουμπραμένιαν, παρήγαγαν αντισώματα τα οποία ήταν ειδικώς σχεδιασμένα ώστε να ανιχνεύουν και να προσδένονται σε περιοχές του ανθρώπινου DNA οι οποίες είναι «πλούσιες» σε G-quadruplexes –συγκεκριμένα οι επιστήμονες στόχευσαν καρκινικά κύτταρα. Τα αντισώματα έφεραν φθορίζοντες δείκτες έτσι ώστε οι ερευνητές να μπορούν να παρατηρήσουν με λεπτομέρεια τον ακριβή χρόνο και τόπο «γέννησης» αυτών των δομών κατά τον κυτταρικό κύκλο.

Το πείραμα απέδειξε ότι οι τετραπλόκαμες δομές DNA δημιουργούνται κυρίως κατά την αποκαλούμενη φάση-S του κυτταρικού κύκλου –όταν δηλαδή ένα κύτταρο αντιγράφει το DNA του προτού διαιρεθεί. «Ανακαλύψαμε ότι παγιδεύοντας τις τετραπλές έλικες με συνθετικά μόρια ήμασταν σε θέση να τις σταθεροποιήσουμε, γεγονός που μαρτυρεί ότι μπορούμε να βάλουμε «φρένο» στη διαίρεση των κυττάρων» έγραψαν οι ερευνητές.

Σύμφωνα με τον καθηγητή Μπαλασουμπραμένιαν, το γεγονός αυτό είναι άκρως σημαντικό σε ό,τι αφορά την έρευνα του καρκίνου. Και αυτό διότι ο καρκίνος «πυροδοτείται» συνήθως από συγκεκριμένα γονίδια, τα αποκαλούμενα ογκογονίδια, τα οποία έχουν μεταλλαχθεί με τρόπο ώστε να αυξάνουν την αντιγραφή του γενετικού υλικού τους. Τι σημαίνει πρακτικά αυτό; Οτι, με βάση τη νέα ανακάλυψη, μελλοντικά θα μπορούν ίσως να αναπτυχθούν συνθετικά μόρια τα οποία θα μπλοκάρουν τις τετραπλές δομές DNA και τελικώς την αντιγραφή του γενετικού υλικού των καρκινικών κυττάρων. «Οι τετραπλές έλικες DNA μπορούν να αποτελέσουν το «κλειδί» σε ό,τι αφορά την επιλεκτική αναστολή του πολλαπλασιασμού των καρκινικών κυττάρων. Η επιβεβαίωση της ύπαρξής τους σε ανθρώπινα κύτταρα αποτελεί πραγματικό ορόσημο» υποστήριξε ο καθηγητής.

O κ. Ευάγ­γελος Μουδ­ριανάκης, καθηγητής Βιολογίας – Βιοφυσικής στο Πανεπιστήμιο Τζονς Χόπκινς.

Είναι όμως όντως «ορόσημο» αυτή η νέα μελέτη; Είναι οι τετραπλές έλικες DNA αποκλειστικό ίδιον των καρκινικών κυττάρων; Οχι, απαντά σε αμφότερα τα ερωτήματα του «Βήματος» ο κ. Ευάγγελος Μουδριανάκης, καθηγητής Βιολογίας – Βιοφυσικής στο Πανεπιστήμιο Τζονς Χόπκινς, ο οποίος «καταπιάνεται» με το DNA και τη δομή του τα τελευταία 45 έτη. Οπως λέει, μπορεί η νέα δημοσίευση να φαίνεται εντυπωσιακή, ωστόσο για τους ειδήμονες που ασχολούνται με τη δομή του γενετικού υλικού από βιοφυσικής πλευράς η ύπαρξη τέτοιων ιδιαζουσών δομών του DNA δεν είναι κάτι το παράξενο. «Αυτή που θεωρούμε κοινώς αποδεκτή δομή του DNA είναι ουσιαστικώς το προϊόν μιας γενίκευσης που ξεκίνησε από τους Γουότσον και Κρικ, οι οποίοι απλοποίησαν τη χημεία που κρύβεται πίσω από το γενετικό υλικό χρησιμοποιώντας τον συχνότερο και ευκολότερο τρόπο δημιουργίας ζευγών βάσεων. Ωστόσο το DNA μας δεν είναι μια ευθεία γραμμή, όπως πολύ συχνά το αποτυπώνουν οι γενετιστές, αλλά αποτελεί μια εύκαμπτη δομή στον τρισδιάστατο χώρο με πολλές και διαφορετικές δυναμικές. Τα G-quadruplexes ή G-quartets, όπως ονομάζονται, είναι σπάνιες αλλά υπαρκτές δομές του DNA που ουσιαστικώς αποτελούν σημάδια εντοπισμού κρίσιμων σημείων του γονιδιώματος. Εχουν εντοπιστεί σε in vitro πειράματα ήδη από το 1988 από τον νομπελίστα Γουόλτερ Γκίλμπερτ, αν και με τη νέα δημοσίευση είναι η πρώτη φορά που πράγματι εντοπίζονται in vivo με χρήση της τεχνικής του φθορισμού μέσα σε ανθρώπινα κύτταρα».

Σε ό,τι αφορά τις μελλοντικές εφαρμογές της νέας γνώσης στο πεδίο της έρευνας αντιμετώπισης του καρκίνου, ο έλληνας καθηγητής θα ήθελε να είναι αισιόδοξος, εκφράζει όμως επιφυλακτικότητα και εξηγεί το γιατί: «Οι «τετραπλόκαμες» δομές στο DNA δεν υπάρχουν μόνο στα καρκινικά κύτταρα αλλά και στα φυσιολογικά λειτουργικά κύτταρα. Πρόκειται δηλαδή για έναν καθολικό μηχανισμό και είναι το λιγότερο δύσκολο να μπορέσουμε να στοχεύσουμε επιλεκτικά τις δομές μόνο των καρκινικών κυττάρων χωρίς να προκαλέσουμε προβλήματα σε ολόκληρο το σύστημα. Πάντως η νέα γνώση αποτελεί άλλο ένα «βέλος» στη φαρέτρα των ειδικών που αναζητούν καινούργιους δρόμους στην κατανόηση και αντιμετώπιση του καρκίνου».

Σε κάθε περίπτωση, κατά τον κ. Μουδριανάκη, οι ιδιάζουσες δομές του DNA, όπως η «τετραπλόκαμη» μορφή του, αποτελούν ένα εν πολλοίς άγνωστο και παραμελημένο πεδίο, το οποίο αξίζει περισσότερο την προσοχή των ειδικών που προσπαθούν να «δομήσουν» τη συνολική εικόνα της λειτουργίας του γενετικού υλικού μας, επιχειρώντας παράλληλα να ξεφύγουν από τα… πλοκάμια της άγνοιας προς όφελος όχι μόνο της επιστήμης αλλά και του πληθυσμού.