Το πρώτο καλό νέο για το μέλλον των δοντιών μας ήλθε από την άλλη πλευρά του Ατλαντικού και έφερε ελληνική υπογραφή. Η δρΧρύσα Κιούση,επίκουρη καθηγήτρια του Κολεγίου Φαρμακευτικής στο Πολιτειακό Πανεπιστήμιο του Ορεγκον των ΗΠΑ που ήταν εκ των επικεφαλής της μελέτης, και οι συνεργάτες της εντόπισαν ένα γονίδιο που εμπλέκεται άμεσα στην ανάπτυξη της αδαμαντίνης των δοντιών (κοινώς, του σμάλτου). Πρόκειται για τον σκληρότερο ιστό του σώματος, ο οποίος καλύπτει τη μύλη του δοντιού (το τμήμα του, δηλαδή, που βρίσκεται επάνω από τα ούλα) και αποτελεί τον προστατευτικό, απαραίτητο για την επιβίωσή του, «μανδύα» του. Το συγκεκριμένο γονίδιο που ονομάζεται Ctip2 και αποτελεί έναν παράγοντα μεταγραφής- είναι ένας από τους «ρυθμιστές» της μοίρας του κάθε κυττάρου- είχε φανεί από προηγούμενα πειράματα σε ποντίκια ότι συνδέεται άμεσα με το ανοσοποιητικό σύστημα, καθώς και με την ανάπτυξη του δέρματος και των νεύρων. Τώρα η μελέτη των ειδικών από το Ορεγκον που δημοσιεύθηκε στην επιστημονική επιθεώρηση «Ρroceedings of the Νational Αcademy of Sciences» προσέθεσε στη λίστα των «καθηκόντων» του γονιδίου Ctip2 και την παραγωγή αδαμαντίνης.
Οπως εξηγεί η κυρία Κιούση στο «Βήμα»,«ο συγκεκριμένος παράγοντας μεταγραφής εκφράζεται σε πάρα πολλά κύτταρα του σώματος. Τα σημεία όπου εκφράζεται πολύ νωρίς, δηλαδή στην πρώιμη εμβρυϊκή ηλικία,είναι και εκείνα στα οποία θα έχει και την εντονότερη δράση. Γνωρίζαμε ότι αυτό το γονίδιο εκφράζεται μεταξύ άλλων στη στοματική κοιλότητα, κάπου στα δόντια,κάπου στην οσφρητική περιοχή,καθώς και στο δέρμα,στον θύμο αδένα αλλά και στον εγκέφαλο. Προσπαθήσαμε μέσω της δημιουργίας γενετικώς τροποποιημένων ποντικιών να εντοπίσουμε την ακριβή δράση του γονιδίου στα δόντια».
Γονίδιο αδαμαντίνης Νο. 1
Οι ερευνητές δημιούργησαν ποντίκια με πλήρη έλλειψη του γονιδίου Ctip2.
«Παρατηρήσαμε ότι όλα τα πειραματόζωα πέθαιναν λίγες ώρες μετά τη γέννηση και αυτό διότι,όπως είπαμε,ο συγκεκριμένος παράγοντας μεταγραφής εκφράζεται σε πολλά και διαφορετικά κύτταρα του οργανισμού,με αποτέλεσμα να προκαλείται συστηματική δυσλειτουργία.Καταφύγαμε λοιπόν σε ποντίκια που είχαμε δημιουργήσει και τα οποία έφεραν μόνο ένα αντίγραφο του γονιδίου. Είδαμε πως,παρ΄ ότι τα ζώα αυτά ζούσαν επί μακρόν και ήταν γόνιμα,παρουσίαζαν πρόβλημα σε κάποια από τα δόντια τους- για την ακρίβεια, στους μπροστινούς κοπτήρες.Τα δόντια αυτά ήταν κίτρινα,πολύ μαλακά και δεν αναπτύσσονταν σωστά.Επιστρέψαμε στα ζώα που εμφάνιζαν έλλειψη και των δύο αντιγράφων του γονιδίου- και του πατρικού και του μητρικού- και τα μελετήσαμε σε εμβρυϊκή ηλικίααφού μετά τη γέννησή τουςπέθαιναν.Είδαμε ότι και αυτά τα ζώα είχαν πρόβλημα με τα δόντια τους»λέει η κυρία Κιούση.
Οι επιστήμονες από το Πανεπιστήμιο του Ορεγκον εντόπισαν τελικώς ότι αυτός ο παράγοντας μεταγραφής εκφράζεται σε κύτταρα που ονομάζονται αδαμαντινοβλάστες και τα οποία είναι υπεύθυνα για την έκκριση της αδαμαντίνης των δοντιών. Ο σημαντικός ρόλος του γονιδίου αποδεικνύεται μάλιστα από το γεγονός ότι στα ζώα με πλήρη έλλειψη του Ctip2 δεν υπάρχουν αδαμαντινοβλάστες.
«Ολα αυτά μας κάνουν να υποθέσουμε ότι το γονίδιο είναι υπεύθυνο για τη δημιουργία των κυττάρων που παράγουν αδαμαντίνη». Το επόμενο βήμα για την ομάδα, σύμφωνα με την κυρία Κιούση, είναι να διερευνηθεί αν το Ctip2 εκφράζεται στα βλαστικά κύτταρα.
«Μελετούμε τώρα ενήλικα ζώα και ξέρουμε ότι αυτό το γονίδιο εκφράζεται σε κάποια κύτταρα που είναι πολύ κοντινά στα βλαστικά κύτταρα του ενήλικου ποντικιού. Επιχειρούμε να απομονώσουμε αυτά τα κύτταρα,να τα καλλιεργήσουμε και να ανακαλύψουμε αν, σε περίπτωση που αυξήσουμε τα επίπεδα του γονιδίου στα κύτταρα,είμαστε σε θέση να τα τροποποιήσουμε ώστε να μετατραπούν σε αδαμαντινοβλάστες».
Προοπτική θεραπείας
Ποιος είναι ο απώτερος στόχος όλης αυτής της ερευνητικής προσπάθειας που μπορεί στον κοινό θνητό να μοιάζει περίπλοκη (αν και είναι απολύτως απαραίτητη για να υπάρξουν κάποια ημέρα απτές κλινικές εφαρμογές); Με απλά λόγια, να αλλάξει την (εύθραυστη) σχέση μας με τον οδοντίατρο. Χρειάζεται όμως υπομονή αφού, παραφράζοντας τη λαϊκή ρήση, «το καλό… δόντι αργεί να γίνει».
«Απαιτούνται ένα ως τρία χρόνια για να ολοκληρώσουμε τις μελέτες μας στα ποντίκια.Εφόσον έχουμε ένα πολύ καλό σύστημα βλαστικών κυττάρων στο ποντίκι,θα περάσουμε στον άνθρωπο,διαδικασία που δεν είναι εύκολο να λάβει έγκριση καθώς συνδέεται με μεγάλη γραφειοκρατία» λέει η ελληνίδα ερευνήτρια και προσθέτει:
«Σε κάθε περίπτωση ο τελικός στόχος μας είναι η απομόνωση βλαστικών κυττάρων από ενήλικο άτομο, η καλλιέργειά τους στο εργαστήριο,η μετατροπή τους σε υγιείς αδαμαντινοβλάστες και η επανέγχυσή τους στο δόντι ή στα δόντια του ασθενούς που εμφανίζουν πρόβλημαεπιβάλλοντάς τους να εκκρίνουν αδαμαντίνη.Εκτιμούμε ότι όλη η διαδικασία θα πρέπει να εφαρμόζεται τοπικά στην περιοχή του προβλήματος και θα αφορά εξατομικευμένη αποκατάστασή του,με αποτέλεσμα να μην υπάρχει κίνδυνος απόρριψης των κυττάρων από τον οργανισμό του ασθενούς». Και βέβαια το όνειρο είναι η δημιουργία ενός ολοκληρωμένου ανθρώπινου δοντιού στο εργαστήριο. Η καθηγήτρια επισημαίνει ότι ήδη πολλές και διαφορετικές ομάδες έχουν επιτύχει να αναπτύξουν τα εσωτερικά τμήματα των δοντιών σε ζώα, χωρίς όμως να φέρουν το απαραίτητο κάλυμμα της αδαμαντίνης. «Εχει επιτευχθεί η δημιουργία δοντιών τα οποία και αναπτύχθηκαν μέσα σε νεφρούς ζώων- οι νεφροί επελέγησαν καθώς φέρουν τους ίδιους αυξητικούς παράγοντες με τη στοματική κοιλότητα.Ωστόσο δεν έχει καταστεί δυνατόν να καλυφθεί το δόντι με πραγματική αδαμαντίνη παρά μόνο με τεχνητές επιστρώσεις. Τώρα κάνουμε ένα νέο βήμα προς τη δημιουργία ανθρώπινων δοντιών του ίδιου του ασθενούς στο εργαστήριο».
Γονίδιο αδαμαντίνης Νο. 2
Τα πρώτα αισιόδοξα νέα με ελληνική αύρα που δίνουν ελπίδα για καλύτερη αντιμετώπιση των οδοντιατρικών προβλημάτων εμφανίστηκαν σχεδόν ταυτόχρονα με κάποια άλλα που έφεραν και πάλι ελληνική σφραγίδα. Αυτή τη φορά τα ευρήματα που αφορούσαν ένα άλλο γονίδιο (Τbx1) το οποίο φάνηκε να έχει άμεση εμπλοκή στην παραγωγή της αδαμαντίνης εξήχθησαν σε ευρωπαϊκό έδαφος από τον καθηγητή της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου της Ζυρίχης και διευθυντή του Ινστιτούτου Στοματικής Βιολογίας του ίδιου πανεπιστημίου κ. Ευθ. Μητσιάδη και δημοσιεύθηκαν στο επιστημονικό έντυπο «Developmental Βiology». Ο καθηγητής εξηγεί στο «Βήμα» ότι η μελέτη σχετικά με το συγκεκριμένο γονίδιο γυρίζει τον χρόνο περί τα 13 χρόνια πίσω.
«Μια επιστήμονας του Πανεπιστημίου Κολούμπια που ονομάζεταιΒιρτζίνια Παπαϊωάννουκαι η οποία είχε ασχοληθεί με διαγονιδιακές τεχνολογίες ανακάλυψε την οικογένεια παραγόντων μεταγραφής στην οποία ανήκει και το Τbx-1.Πολλά από αυτά τα γονίδια εκφράζονται σε πλήθος διαφορετικών κυττάρων του οργανισμού και συνδέονται με γενετικές ανωμαλίες.Το συγκεκριμένο γονίδιο,παρ΄ ότι είχε συνδεθεί με πολλές καταστάσεις,δεν είχε συνδεθεί με τα δόντια».
Ο κ. Μητσιάδης και η ομάδα του αποφάσισαν να καταπιαστούν με αυτό το γονίδιο προκειμένου να φέρουν στο φως τον ρόλο του εντός του στόματος.
«Διεξαγάγαμε πειράματα σε ποντίκια,στα οποία ανάλογα με τη διεισδυτικότητα του γονιδίουλάβαμε από πολύ ήπιους φαινότυπους ως πολύ “ισχυρούς”- ζώα δηλαδή με πλήρη έλλειψη του Τbx1. Ανάλογα με τον φαινότυπο,τα ζώα πέθαιναν ή κατά την εμβρυϊκή ζωή ή λίγο μετά τη γέννηση.Αυτό καθιστούσε πολύ δύσκολο το να λάβουμε την ένδειξη για έκκριση αδαμαντίνης, αφού ο τόσο πρόωρος θάνατος δεν επέτρεπε την πλήρη διαφοροποίηση των κυττάρων που θα οδηγούσε σε ανάπτυξη δοντιών.Τα μόνα δόντια που προλαβαίνουν να αναπτυχθούν εσωτερικά ως έναν βαθμό σε αυτό το σύντομο χρονικό διάστημα είναι οι τομείς (σ.σ.πρόκειται για τα μπροστινά δόντια μας, τέσσερα στην άνω και τέσσερα στην κάτω γνάθο) και έτσι έχουμε τη δυνατότητα να διακρίνουμε σε αυτούς αδαμαντινοβλάστες και ένα λεπτό στρώμα αδαμαντίνης».
Ο καθηγητής θεωρεί ότι η μελέτη της ομάδας του πηγαίνει ένα βήμα πιο πέρα από εκείνη της κ. Κιούση στο να αποδείξει ότι το γονίδιο που προτείνεται εμπλέκεται άμεσα στην παραγωγή αδαμαντίνης. «Στη μελέτη των συναδέλφων από το Ορεγκον εντοπίστηκε ένα λεπτό στρώμα αδαμαντίνης,γεγονός που όντως μαρτυρεί τη σύνδεση του γονιδίου που εντόπισε η ομάδα με την έκκριση της ουσίας. Στη δική μας όμως μελέτη έγινε εξαγωγή των οδοντικών σπερμάτων προτού πεθάνουν τα ζώα και μεταμόσχευση αυτών των αναπτυσσόμενων δοντιών μέσα σε νεφρούς,που αποτελούν περιβάλλον με πολύ καλή αιμάτωση,πλούσιο σε αυξητικούς παράγοντες, το οποίο επίσης δεν οδηγεί σε απόρριψη του μεταμοσχευμένου ιστού. Σε διάστημα 28 ημερών μέσα στον νεφρό ποντικών αναπτύχθηκαν δόντια που δεν έφεραν καθόλου κάλυμμα αδαμαντίνης,γεγονός που δείχνει ότι το γονίδιο Τbx1 συνδέεται χωρίς αμφισβήτηση με την παραγωγή της ουσίας».
Πολυπαραγοντική η οδοντογένεση
Πάντως και οι δύο έλληνες επιστήμονες συμφωνούν ότι όσο περισσότερα μαθαίνουμε για τη βιολογία των δοντιών μέσα από διαφορετικές μελέτες τόσο ταχύτερα θα φθάσουμε στο επιθυμητό αποτέλεσμα. «Το ζήτημα της δημιουργίας και ανάπτυξης των δοντιών είναι πολυπαραγοντικό» σημειώνει η κυρία Κιούση.
«Δεν είναι μόνο ένα γονίδιο που επηρεάζει τη διαδικασία.Ωστόσο η δική μας μελέτη δείχνει ότι το γονίδιο που εντοπίστηκε είναι με σιγουριά ένας παράγοντας που απαιτείται για τον σχηματισμό της αδαμαντίνης.Αυτό δεν σημαίνει ότι είναι και ο μοναδικός.Μακάρι τα πράγματα να ήταν τόσο απλά,αλλά τα γονίδια του ανθρώπου είναι περί τις 30.000». Πράγματι τα γονίδια που επηρεάζουν την οδοντογένεση και τη γένεση της αδαμαντίνης είναι πολλά, μοιάζουν με ένα πυκνό δίκτυο αλληλεπιδράσεων, γεγονός που μας δημιουργεί και μεγάλο ερευνητικό καθήκον, συμπληρώνει και ο κ. Μητσιάδης.
Ο καθηγητής φαίνεται πάντως ότι είναι πιστός στο βαρύ ερευνητικό έργο που έχει να σηκώσει και για αυτό δεν σταματά στιγμή τα πειράματα. Επισημαίνει ότι στους επόμενους στόχους του είναι η συνεργασία με έναν άλλο Ελληνα από το Πανεπιστήμιο του Μίσιγκαν, τον δραΠέτρο Παπαγεράκη(ως φαίνεται οι έλληνες επιστήμονες έχουν βαλθεί να μας αλλάξουν… τα δόντια), ο οποίος διαθέτει κυτταρικές σειρές αδαμαντινοβλαστών.
«Σχεδιάζουμε να δούμε εάν σε αυτές τις κυτταρικές σειρές το Τbx1 επηρεάζει την παραγωγή πρωτεϊνών από τις οποίες σχηματίζεται η αδαμαντίνη».
Ολες αυτές οι προσπάθειες βέβαια έχουν ως απώτερο σκοπό να μεταφραστούν σε οφέλη για τους ασθενείς. Σύμφωνα με τον κ. Μητσιάδη αν και δεν μπορούμε να προβλέψουμε με ακρίβεια πότε θα γίνουν αυτές οι εφαρμογές σε ευρεία κλίμακα στον άνθρωπο«οι υπάρχουσες έρευνες των τελευταίων ετών που βασίζονται σε χρήση βλαστικών κυττάρων και αφορούν δημιουργία οδοντίνης (σ.σ.:πρόκειται για ένα κιτρινωπό υλικό που βρίσκεται κάτω από την αδαμαντίνη και είναι πιο μαλακό από αυτήν),οστού ή περιοδοντικού ιστού δίνουν ελπίδα. Ωστόσο,πράγματι για να έχουμε ένα ολοκληρωμένο δόντι πρέπει αυτό να φέρει και το κάλυμμα της αδαμαντίνης, ενός ιστούπου εμφανίστηκε όμως πολύ αργότερα εξελικτικώς, γεγονός που σημαίνει ότι είναι και πολύ πιο πολύπλοκος.Ετσι,έχουμε ακόμη δρόμο μπροστά μας».
Πάντως στον δρόμο της δημιουργίας δοντιών από βλαστικά κύτταρα βρίσκεται ήδη και η ομάδα του έλληνα καθηγητή με χρηματοδότηση από τους αρμόδιους ελβετικούς κρατικούς φορείς.
«Μελετούμε τη λήψη κυττάρων από οδοντικούς ή άλλους ιστούς,όπως μεσεγχυματικά ή επιθηλιακά βλαστικά κύτταρα,την καλλιέργειά τους και τη δημιουργία δοντιών.Βρισκόμαστε στη φάση πειραμάτων σε ποντίκια και ελπίζουμε ότι θα καταφέρουμε να περάσουμε μια ημέρα στον άνθρωπο».
Αμεσος στόχος τα σφραγίσματα
Οπως σημειώνει ο κ. Μητσιάδης, μελλοντικά τα βλαστικά κύτταρα σε συνδυασμό με την αυξανόμενη γνώση που αποκτούμε στον τομέα της γενετικής- τα γονίδια παίζουν σημαντικό ρόλο και αν μπορούμε να τα διαχειριστούμε κατάλληλα θα ορίζουμε το «πεπρωμένο» των κυττάρων για τη δημιουργία οδοντικού ιστού ή και ολόκληρου του δοντιού – θα ανοίξουν νέους δρόμους στην οδοντιατρική. Πάντως, μέσα στα επόμενα χρόνια, ο ερευνητής πιστεύει ότι όλα αυτά τα ευρήματα θα έχουν εφαρμογή σε περιπτώσεις αποκατάστασης βλαβών των δοντιών με έγχυση κυττάρων ή με συνδυασμό χρήσης κυττάρων και αυξητικών παραγόντων.
«Η πιο άμεση χρήση της νέας γνώσης πιστεύω ότι θα αφορά ένα “πάντρεμα” της υπάρχουσας τεχνολογίας με τα βλαστικά κύτταρα για καλύτερα αποτελέσματα σε περιπτώσεις δημιουργίας κοιλοτήτων στα δόντια που σήμερα απαιτούν σφράγισμα».
Τα ανθρώπινα δόντια δεν αποτελούν τόσο εύκολο στόχο για ανάπτυξη στο εργαστήριο, υπογραμμίζει ο έλληνας καθηγητής.
«Ο μεγάλος αντίπαλος είναι ο χρόνος.Σε ένα ποντίκι εάν βάλουμε τα κατάλληλα “υλικά” ένα δόντι σχηματίζεται πλήρως μέσα σε έναν με δύο μήνες.Στον άνθρωπο αυτό απαιτεί χρόνια. Οι προσεγγίσεις που έχουν προταθεί αφορούν είτε εμφύτευση δοντιών σε εμβρυϊκό στάδιο μέσα στα ούλα, ώστε να ανατείλουν μόνα τους μέσα στο στόμα- διαδικασία άκρως χρονοβόρος- ή δημιουργία δοντιών στο εργαστήριο και εμφύτευση του ολοκληρωμένου δοντιού μαζί με τη ρίζα του εντός του στόματος- διαδικασία που και πάλι απαιτεί χρόνο. Ετσι πρέπει να αναζητήσουμε καινούργιες λύσεις.Η επιστήμη βέβαια καθημερινά προχωρά.Ηδη η μέθοδος του προγραμματισμού ενηλίκων δερματικών κυττάρων,ώστε να λάβουν τις ιδιότητες των εμβρυϊκών βλαστικών,ανοίγει νέους δρόμους και στον τομέα μας».
Η (επιστημονική) ισχύς εν τη ενώσει λοιπόν φαίνεται ότι θα προσφέρει κάποια ημέρα την απλούστευση των οδοντιατρικών εργασιών. Για να συμβεί όμως αυτό, όπως χαρακτηριστικά σημειώνει ο κ. Μητσιάδης, πρέπει και η οδοντιατρική επιστήμη να πάρει τη θέση που της αξίζει στην έρευνα, αλλά και στις επιχορηγήσεις, με τους άλλους τομείς της ιατρικής. Συμφωνώντας και επαυξάνοντας με τα λεγόμενα του καθηγητή, ας αναλογιστούμε όλοι ότι κάποια στιγμή θα χρειαστεί να καθήσουμε στην οδοντιατρική καρέκλα. Και σίγουρα δεν θα θέλουμε να μοιάζει με… ηλεκτρική.
ΜΕ ΤΑ ΔΟΝΤΙΑ ΤΟΥ…ΚΑΡΧΑΡΙΑ
Ηπολυπλοκότητα του οργανισμού μας, συμπεριλαμβανομένης της οδοντοστοιχίας μας, αποδεικνύεται περίτρανα με μια τρίτη μελέτη που είδε μέσα στο τελευταίο διάστημα το φως της δημοσιότητας (χωρίς ελληνική συμμετοχή αυτή τη φορά, αλλά ας μην είμαστε αχάριστοι). Η μελέτη αυτή «έδειξε» ένα τρίτο γονίδιο, που φαίνεται να εμπλέκεται όχι στον σχηματισμό της αδαμαντίνης, αλλά στην ανάπτυξη των δοντιών. Οι γενετιστές από το Πανεπιστήμιο του Ρότσεστερ που βρίσκονται πίσω από τη δημοσίευση η οποία έγινε στην επιθεώρηση «Science», προσπάθησαν να δώσουν απάντηση στο ερώτημα γιατί οργανισμοί, όπως οι καρχαρίες, έχουν αρκετές σειρές δοντιών τη στιγμή που ο άνθρωπος έχει μόνο μία σε κάθε σιαγόνα. Σας φαίνεται περίεργος και ίσως θεωρητικός αυτός ο προβληματισμός; Και όμως, τι θα λέγατε αν σας αναφέραμε ότι συνδέεται άμεσα με τους εντελώς απτούς προβληματισμούς που αφορούν το μέλλον των δοντιών μας (για την ακρίβεια την ημέρα που τα δόντια μας δεν έχουν πλέον μέλλον); Οι ερευνητές σημειώνουν ότι ένα και μόνο γονίδιο, το Οsr2, φαίνεται να είναι υπεύθυνο για τη διαδικασία, αποτρέποντας τον σχηματισμό επιπλέον δοντιών σε οργανισμούς που είναι «προγραμματισμένοι» για δύο μόνο… σετ (όπως ο άνθρωπος και τα περισσότερα θηλαστικά). Οταν οι επιστήμονες δημιούργησαν ποντίκια με έλλειψη του γονιδίου, τότε εκείνα ανάπτυξαν επιπλέον δόντια δίπλα στους πρώτους γομφίους τους- εφεδρικά δηλαδή δόντια όπως εκείνα που αναπτύσσουν οι καρχαρίες. Τι μπορεί να σημαίνει αυτό για τον άνθρωπο; Ανάπτυξη κάποια ημέρα δοντιών, όταν ένας ασθενής έχει για κάποιους λόγους χάσει τα δικά του.
