Νομπέλ 2012 Στην καρδιά του κυττάρου και του ατόμου

ΙΑΤΡΙΚΗ
Εκεί που αρχίζει η ζωή
Ολοι περάσαμε από αυτό το στάδιο αλλά κανείς δεν το θυμάται: πρόκειται για την πρώτη στιγμή της προσωπικής ιστορίας μας, τη στιγμή που το σπερματοζωάριο του πατέρα μας γονιμοποίησε το ωάριο της μητέρας μας και πυροδοτήθηκαν οι διαδικασίες που οδήγησαν στη γέννησή μας. Ποιες είναι οι δυνάμεις που ωθούν το γονιμοποιημένο ωάριο να διαιρεθεί για να παραχθούν τα πρώτα κύτταρα; Και πώς από αυτά τα πρώτα κύτταρα που μοιάζουν μεταξύ τους παράγονται τελικά άκρως εξειδικευμένα κύτταρα, όπως είναι τα νευρικά ή τα μυϊκά ή τα κύτταρα του ήπατος;

Φως στα κεντρικά αυτά ερωτήματα της αναπτυξιακής βιολογίας έριξαν, με διαφορά τεσσάρων και πλέον δεκαετιών, οι δύο εφετινοί τιμώμενοι με το βραβείο Νομπέλ Ιατρικής.

Ο John Gurdοn, ο οποίος γεννήθηκε το 1933 στο Dippenhall της Βρετανίας, ήταν φοιτητής όταν αποπειράθηκε να δώσει απαντήσεις στα μεγάλα ερωτήματα. Δεν είχαν περάσει παρά μόνο λίγα χρόνια από τη διαλεύκανση της δομής του DNA και η επιστημονική κοινότητα αγνοούσε σχεδόν τα πάντα για το μόριο της κληρονομικότητας. Ετσι, το γεγονός ότι τα εξειδικευμένα κύτταρα διέφεραν τόσο πολύ μεταξύ τους είχε οδηγήσει στην υπόθεση ότι προκειμένου να υιοθετήσει την ταυτότητά του κάθε κύτταρο επέλεγε να κρατήσει τα τμήματα του DNA που του χρειαζόταν και απαλλασσόταν από τα υπόλοιπα.

Εργαζόμενος με ωάρια βατράχου, τα οποία είναι άφθονα και μεγάλα, ενώ διαθέτουν και το πρόσθετο πλεονέκτημα να γονιμοποιούνται εκτός σώματος, κάτι που χαρίζει αμεσότητα στην παρακολούθηση του πειράματος, ο Gurdon θέλησε να διαπιστώσει την αλήθεια της παραπάνω υπόθεσης. Ετσι, αφού αφαίρεσε από ωάρια βατράχου τους πυρήνες τους, τους αντικατέστησε με πυρήνες από κύτταρα του εντερικού επιθηλίου των αμφιβίων. Η γέννηση γυρίνων από τα ωάρια αυτά έδειξε στον νεαρό φοιτητή ότι η υπόθεση δεν έστεκε: τα εξειδικευμένα κύτταρα διατηρούσαν το σύνολο του γενετικού υλικού τους παρά το γεγονός ότι αξιοποιούσαν μόνο ένα μέρος του. Παράλληλα διαπιστώθηκε ότι το ωάριο κατείχε μια ζωοποιό δύναμη, ικανή να κάνει τον πυρήνα του εξειδικευμένου κυττάρου να «ξεχάσει» τις εντολές που είχε και να επιστρέψει στην αρχική του κατάσταση, σε αυτήν όπου το σύνολο του DNA είναι διαθέσιμο.

Ολα αυτά έγιναν στα τέλη της δεκαετίας του 1950 και στις αρχές της δεκαετίας του 1960. Και ενώ ο Gurdon και οι συνεργάτες του μελετούσαν (επιτυχώς!) τους παράγοντες που καθορίζουν την ταυτότητα των κυττάρων στο αναπτυσσόμενο έμβρυο, για διαφόρους λόγους είχε θεωρηθεί ότι, σε αντίθεση με ό,τι συνέβαινε στα αμφίβια, οι πυρήνες των κυττάρων των θηλαστικών δεν θα ήταν εξίσου δεκτικοί στις εντολές του ωαρίου.

Η γέννηση της Ντόλι, του πρώτου κλωνοποιημένου θηλαστικού, κατέρριψε την παραπάνω άποψη και άνοιξε τον δρόμο για την εργασία του έτερου εφετινού τιμωμένου, του Shinya Yamanaka. Ο γεννημένος στην Οσάκα της Ιαπωνίας Yamanaka αναζήτησε τις ζωογόνες εκείνες δυνάμεις που καθιστούν τα αρχικά εμβρυϊκά κύτταρα βλαστικά: ικανά, δηλαδή, να διατηρούνται στην αδιαφοροποίητη κατάσταση που τους επιτρέπει αφενός να λειτουργούν ως πηγή κυττάρων και αφετέρου, υπό συγκεκριμένες συνθήκες, να διαφοροποιούνται προς όλους τους κυτταρικούς τύπους.

Εργαζόμενος με ποντίκια, ο Yamanaka εντόπισε το 2006 τα τέσσερα γονίδια που εξασφαλίζουν τη «βλαστικότητα» των βλαστικών κυττάρων. Ο ιάπωνας ερευνητής και οι συνεργάτες του εισήγαγαν τα τέσσερα γονίδια σε ινοβλάστες (διαφοροποιημένα κύτταρα του συνδετικού ιστού) και διαπίστωσαν ότι αυτά έχαναν τη διαφοροποίησή τους και γίνονταν όντως βλαστικά. Τα αποδιαφοροποιημένα κύτταρα του Yamanaka ονομάστηκαν iPS cells (induced Pluripotent Stem cells) και η δημιουργία τους χαιρετίστηκε ως ένα μεγάλο επιστημονικό επίτευγμα. Οχι άδικα, καθώς πάνω σε αυτά βασίζεται η υλοποίηση του τολμηρότερου επιστημονικού ονείρου από καταβολής Ιατρικής. Ούτε λίγο ούτε πολύ, οι ερευνητές ευελπιστούν ότι θα είναι σε θέση να θεραπεύουν ασθένειες με χρήση αυτών των κυττάρων από τα οποία θα παράγονται όργανα και ιστοί για μεταμοσχεύσεις. Περιττό να πούμε ότι τα όργανα και οι ιστοί θα προκύπτουν από κύτταρα του εκάστοτε ασθενούς και έτσι δεν θα απορρίπτονται. Οσο για το πότε όλα αυτά θα αποτελέσουν κλινική καθημερινότητα, κανείς δεν μπορεί να είναι βέβαιος. Αλλά η πρόοδος των τελευταίων ετών και το πλήθος των ερευνητών που έχουν ριχθεί σε αυτή τη μάχη δείχνουν ότι σύντομα θα βιώσουμε μια ιατρική επανάσταση.

ΧΗΜΕΙΑ
Η ερμηνεία των κυτταρικών διερμηνέων
Για την «αποκωδικοποίηση των υποδοχέων της πρωτεΐνης G» μοιράστηκαν το εφετινό βραβείο Νομπέλ Χημείας ο 69χρονος καθηγητής Ιατρικής του αμερικανικού Πανεπιστημίου Duke Ρόμπερτ Λέφκοβιτς (Robert J. Lefkowitz) με τον 57χρονο καθηγητή Βιοχημείας του Πανεπιστημίου Stanford Μπράιαν Κομπίλκα (Brian K. Kobilka), επίσης Αμερικανό.

Οι εν λόγω υποδοχείς (g-protein coupled receptors στα αγγλικά) είναι μάλλον άγνωστοι στον καθέναν από εμάς, αλλά είναι κυριολεκτικά οι «κλειδοκράτορες των αισθήσεών μας»: σχεδόν κάθε λειτουργία του ανθρώπινου σώματος, από το οπτικό πεδίο και την οσμή ως τον ρυθμό της καρδιάς και τη νευρωνική επικοινωνία, εξαρτάται από το έργο που επιτελούν αυτοί οι υποδοχείς. Φωλιασμένοι στη λιπώδη μεμβράνη που περιβάλλει τα κύτταρα, ανιχνεύουν τις ορμόνες, τις οσμές, τους χημικούς νευροδιαβιβαστές και άλλα σήματα που έρχονται «απ’ έξω» και στη συνέχεια μεταφέρουν τα μηνύματά τους στο εσωτερικό των κυττάρων ενεργοποιώντας κάποιον από τους διάφορους τύπους πρωτεΐνης G. Η πρωτεΐνη αυτή, με τη σειρά της, πυροδοτεί μια πληθώρα άλλων αντιδράσεων στο σώμα μας.

Λόγω ακριβώς της καταλυτικής για τις αισθήσεις μας δράσης τους οι υποδοχείς αυτοί συνιστούν στόχο σχεδόν των μισών φαρμακευτικών ερευνών που διεξάγονται παγκοσμίως. Αλλά προτού φθάσουμε στην τωρινή πυρετώδη ανάλυση της ατομικής δομής τους και της προσπάθειας κατανόησης αυτού του κεντρικού κυτταρικού συστήματος επικοινωνίας χρειάστηκε ένας πολύχρονος αγώνας εκ μέρους των δύο βραβευθέντων σήμερα ερευνητών.

Ο Brian K. Kobilka ήταν γιος και εγγονός αρτοποιών από ένα χωριό της Μινεσότα. Σπούδασε Βιολογία και έπειτα Ιατρική. Το 1984 έγινε δεκτός ως υπότροφος ερευνητής στο εργαστήριο του καθηγητή Robert J. Lefkowitz στο Πανεπιστήμιο Duke της Βόρειας Καρολίνας. Το συγκεκριμένο εργαστήριο ήταν πρωτοπόρο στη διερεύνηση των υποδοχέων της αδρεναλίνης και εκείνη την εποχή έψαχνε να βρει τον τρόπο να κλωνοποιήσει το γονίδιο του υποδοχέα β2AR και να προσδιορίσει τη γενετική ακολουθία του. Ο Kobilka πρότεινε στην ομάδα των ερευνητών μια εξαιρετικά καινοτόμο ιδέα: να κατασκευάσουν μια βιβλιοθήκη των γονιδιακών ακολουθιών των θηλαστικών και να την αντιπαραβάλουν με τα αποκόμματα των ακολουθιών που είχαν στα χέρια τους. Από αυτό θα προέκυπταν οι αναγκαίες «λωρίδες» για να συρράψουν την πλήρη ακολουθία. Το σχέδιο λειτούργησε και προέκυψε ολόκληρη οικογένεια υποδοχέων που ήταν «γαζωμένοι επτά φορές» στη μεμβράνη των κυττάρων. Στη συνέχεια των 28 ετών που μεσολάβησαν από τότε έχουμε βρει 800 τέτοια μέλη της πολύτιμης αυτής οικογένειας στους ανθρώπους.

Η πορεία της έρευνας του Brian Kobilka δεν ήταν διόλου ρόδινη, καθώς δεν έβρισκε εύκολα συνεργάτες. Ο κύριος λόγος της αποστροφής των συναδέλφων του στο αντικείμενο των ερευνών του ήταν η πολυπλοκότητα των πρωτεϊνών και η αδυναμία κρυσταλλικής σταθεροποίησής τους ώστε να μπορούν να προβούν σε ανάλυση της δομής τους μέσω κρυσταλλογραφίας ακτίνων Χ. Μάλιστα το 2001 ο κύριος χρηματοδότης των ερευνών του, το Howard Hughes Medical Institute, του ανακοίνωσε ότι δεν θα του διέθετε πόρους μετά το 2003. Εκείνος όμως επέμεινε στην εργασία του, επέτυχε την κρυσταλλοποίηση και από το 2004 άρχισε να έχει σωρεία νέων ανακαλύψεων στον τομέα των αντισωμάτων. Το 2007 κατόρθωσε να αποκρυπτογραφήσει την πρώτη δομή υψηλής ανάλυσης ενός υποδοχέα ορμόνης και τον Ιανουάριο του 2011 επανέλαβε το επίτευγμα για τον υποδοχέα που ενεργοποιούσε την πρωτεΐνη-G. Τέλος, τον Σεπτέμβριο του 2011 δημοσίευσε τη δομή ενός τέτοιου υποδοχέα τη στιγμή που «άναβε» τη συνδεδεμένη με αυτόν πρωτεΐνη-G (βλ. www.nature.com/nature/journal/v477/n7366/full/nature10361.html). Οπότε το εφετινό Νομπέλ δεν είναι μόνο η μέγιστη επιβράβευση για την καινοτόμο έρευνα των δύο γιατρών-βιοχημικών, αλλά και η μέγιστη δικαίωση για την αφοσίωση του Kobilka στον στόχο του.