Πώς ένα κύτταρο γίνεται καρκινικό; Τι είναι αυτό που κάνει ένα καλό κύτταρο, το οποίο υπό κανονικές συνθήκες συμπεριφέρεται σαν ένας νομιμόφρων πολίτης μιας άρτια οργανωμένης κοινωνίας, να αυτονομείται και αψηφώντας κάθε εντολή να πολλαπλασιάζεται ανεξέλεγκτα; Ενα μέρος της απάντησης στην παραπάνω ερώτηση είναι ήδη γνωστό από πληθώρα μελετών: οι συνθήκες παύουν να είναι κανονικές, όπως για παράδειγμα συμβαίνει όταν το αναπνευστικό επιθήλιο εκτίθεται στις χιλιάδες τοξίνες του καπνού των τσιγάρων ή όταν το δέρμα μας εκτίθεται στις βλαβερές ακτίνες του ηλίου. H καρκινογόνος δράση ορισμένων περιβαλλοντικών παραγόντων είναι πλέον εμπεριστατωμένη, αλλά ο ακριβής μηχανισμός μέσω του οποίου το εκτεθειμένο σε βλαβερές ουσίες κύτταρο γίνεται καρκινικό δεν είχε διαλευκανθεί. Τώρα, χάρη σε ευρήματα ελλήνων επιστημόνων, μια νέα θεώρηση της καρκινογένεσης έχει προκύψει: όπως σημειώνεται στο άρθρο του επίκουρου καθηγητή Βασίλειου Γ. Γοργούλη και των συνεργατών του, το οποίο δημοσιεύεται στο τεύχος της 14ης Απριλίου της επιστημονικής επιθεώρησης «Nature» (τεύχος 434, σελ. 907-913), στη μετάβαση ενός κυττάρου στην κακοήθη εξαλλαγή συμβάλλει η ενεργοποίηση ενός μηχανισμού που σχεδιάστηκε για να το προστατεύει!
Αν μπορούσαμε να παρακολουθήσουμε τη ζωή ενός κυττάρου από κοντά, θα βλέπαμε ότι είναι εξαιρετικά προγραμματισμένη. Ενα κύτταρο προκύπτει σε μια δεδομένη στιγμή από τη διαίρεση ενός ήδη υπάρχοντος, το οποίο προτού διαιρεθεί έχει φροντίσει να διπλασιάσει τόσο το γενετικό υλικό του όσο και τα κυτταρικά οργανίδιά του έτσι ώστε να προικίσει το θυγατρικό με ό,τι του είναι απαραίτητο για να επιτελέσει το έργο του. H συχνότητα διαίρεσης των κυττάρων είναι υψίστης σημασίας για τη διατήρηση της αρμονικής λειτουργίας του οργανισμού και ποικίλλει από ιστό σε ιστό. Για παράδειγμα, τα κύτταρα του δέρματός μας πρέπει να διαιρούνται (και διαιρούνται) με πολύ μεγάλη συχνότητα σε σχέση με τα κύτταρα του θυρεοειδούς αδένα. Είναι προφανές ότι ο ενήλικος οργανισμός οφείλει να διατηρεί σταθερό το ισοζύγιο κυττάρων του: έτσι, για κάθε κύτταρο που θα γεννηθεί κάποιο άλλο πρέπει να πεθάνει. Σε αυτό το πλαίσιο τα κύτταρα λειτουργούν σαν καλοί πολίτες μιας κοινωνίας και υπακούοντας στις μοριακές οδηγίες που τους δίνονται, όταν έρθει η κατάλληλη στιγμή, θυσιάζουν αλτρουιστικά τη ζωή τους για το καλό του συνόλου.
Σύμφωνα με τις σύγχρονες θεωρίες για την καρκινογένεση, ένας όγκος προκύπτει είτε από τον ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό κάποιων κυττάρων είτε από την άρνησή τους να πεθάνουν. Πού οφείλεται όμως αυτή η ανυπάκουη συμπεριφορά των κυττάρων; Και πώς συνδέεται αυτή με τους εξωτερικούς παράγοντες που οι επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει πως σχετίζονται με ορισμένους καρκίνους; Μια επικρατούσα θεωρία θέλει την κυτταρική ανυπακοή να απορρέει από τη συσσώρευση μεταλλάξεων σε ζωτικής σημασίας γονίδια. H παραπάνω θεωρία αναπτύχθηκε κατά τη διάρκεια της τελευταίας 20ετίας και ειδικότερα μετά την ανακάλυψη του πρώτου ανθρώπινου ογκογονιδίου, το 1982 (από τον Robert Weinberg, ερευνητή του Ινστιτούτου Whitehead της Βοστώνης). Οταν τα ογκογονίδια υποστούν μεταλλάξεις προτρέπουν το κύτταρο να αρχίσει τις άκαιρες διαιρέσεις του. Παρ’ όλα αυτά, η δράση των μεταλλαγμένων ογκογονιδίων δεν αρκεί για να εξηγήσει τη δημιουργία όγκων καθώς το κύτταρο διαθέτει επίσης τα ογκοκατασταλτικά γονίδια τα οποία αναχαιτίζουν την τάση του κυττάρου να διαιρεθεί. Σύμφωνα με τη θεωρία, απαιτείται η μετάλλαξη και των ογκοκατασταλτικών γονιδίων προκειμένου να αρχίσει η καρκινογένεση. (Ενα από τα γνωστότερα ογκοκατασταλτικά γονίδια είναι το p53, το οποίο έχει πράγματι βρεθεί να είναι μεταλλαγμένο σε πληθώρα καρκίνων.)
Προκειμένου να διερευνήσουν τα αίτια της καρκινογένεσης, οι έλληνες ερευνητές του Εργαστηρίου Ιστολογίας και Εμβρυολογίας της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Αθηνών (το οποίο τελεί υπό την διεύθυνση του καθηγητού κ. X. Κίττα) εξέτασαν δείγματα ιστών που είχαν προέλθει από χειρουργικές επεμβάσεις ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα και ειδικότερα με μη μικροκυτταρικό καρκίνωμα. H επιλογή δειγμάτων του συγκεκριμένου καρκίνου δεν είναι τυχαία: πρόκειται για έναν καλά μελετημένο τύπο καρκίνου, του οποίου τα στάδια είναι διακριτά στο μικροσκόπιο. Οπως εξηγεί ο κ. Γοργούλης «όταν τα κύτταρα του αναπνευστικού επιθηλίου εκτεθούν στον καπνό του τσιγάρου προσπαθούν να προστατευθούν. H πρώτη ορατή μορφολογική μεταβολή είναι η μετατροπή του κροσσωτού επιθηλίου σε πολύστοιβο πλακώδες επιθήλιο. Με άλλα λόγια, αντί να διαθέτει τις προεξοχές, κρόσσια, που το χαρακτηρίζουν, το αναπνευστικό επιθήλιο γίνεται επίπεδο και μοιάζει περισσότερο με αυτό του δέρματος. H διαδικασία αυτή έχει δύο στάδια, την υπερπλασία, δηλαδή την τοπική αύξηση των κυττάρων, και στη συνέχεια την μετάπλασία τους στο πολύστοιβο πλακώδες επιθήλιο. Ακολούθως, τα κύτταρα της υπερπλασίας-μεταπλασίας μετατρέπονται σε δυσπλαστικά τα οποία συνήθως αποτελούν το τελευταίο στάδιο πριν την οριστική κακοήθη εξαλλαγή, η οποία χαρακτηρίζεται από διήθηση και μετάσταση».
Οπως εξηγούν στο άρθρο τους οι έλληνες ερευνητές, στην πλειονότητά τους τα 74 δείγματα μη μικροκυτταρικού καρκινώματος που εξέτασαν περιείχαν επίσης περιοχές με υπερπλαστικά και δυσπλαστικά κύτταρα καθώς και τμήμα του υγιούς παρακείμενου ιστού. Με άλλα λόγια, σχεδόν σε κάθε δείγμα ασθενούς οι επιστήμονες είχαν τη δυνατότητα να «παρακολουθήσουν» την εξέλιξη της νόσου μελετώντας και συγκρίνοντας τις διαφορές των κυττάρων κάθε σταδίου. Ειδικότερα, μελετήθηκε η παρουσία ορισμένων χαρακτηριστικών μορίων-δεικτών της κυτταρικής λειτουργίας, όπως για παράδειγμα η ογκοκατασταλτική πρωτεΐνη p53. Από τη μελέτη διαπιστώθηκε ότι τα υπερπλαστικά κύτταρα θέτουν σε λειτουργία έναν μηχανισμό ο οποίος σχεδιάστηκε για να προστατεύει τα κύτταρα από τις θραύσεις του DNA. Με άλλα λόγια, πρόκειται για έναν προστατευτικό μηχανισμό ο οποίος είτε επιδιορθώνει τις βλάβες είτε (στην περίπτωση που αυτές είναι εξαιρετικά εκτεταμένες) δίνει εντολή στο κύτταρο να μπει στον δρόμο της απόπτωσης (του προγραμματισμένου και ελεγχόμενου κυτταρικού θανάτου).
H ενεργοποίηση του συγκεκριμένου μηχανισμού (μηχανισμός DDR, DNA Damage Response) λαμβάνει χώρα όταν υπάρχουν σπασμένα κομμάτια DNA. Πώς έχουν προκύψει όμως αυτές οι θραύσεις, οι οποίες δεν μπορούν να εξηγηθούν σαν απευθείας αποτέλεσμα των τοξινών του καπνού; Σύμφωνα με την εργασία των ελλήνων ερευνητών, αυτές δημιουργούνται εξαιτίας του στρες στο οποίο υπόκειται το υπερπλαστικό κύτταρο. Ειδικότερα, το κύτταρο αυτό ανταποκρινόμενο σε μηνύματα του περιβάλλοντός του που του «λένε» να πολλαπλασιαστεί (χωρίς ωστόσο να είναι η ώρα που πρέπει να το κάνει) αρχίζει να διπλασιάζει το DNA του. Επειδή όμως πρόκειται για μια άκαιρη διαδικασία, ο μηχανισμός αντιγραφής του DNA έχει την τάση να κάνει λάθη δημιουργώντας έτσι θραύσματα γενετικού υλικού. H παρουσία των θραυσμάτων «ξυπνά» τον μηχανισμό που ανιχνεύθηκε από την ελληνική ερευνητική ομάδα. Κομβικό μόριο του εν λόγω μηχανισμού είναι η πρωτεΐνη p53, η οποία είτε σταματά τον πολλαπλασιασμό του κυττάρου ώσπου να διορθωθεί η βλάβη, είτε οδηγεί το κύτταρο σε απόπτωση. Οπως εξηγεί ο καθηγητής του Ινστιτούτου Wistar της Φιλαδέλφειας κ. Θάνος Χαλαζωνίτης, η ερευνητική ομάδα του οποίου συμμετείχε επίσης στον πειραματισμό, «αν το κύτταρο παρομοιαστεί με αυτοκίνητο, οι θραύσεις του DNA σημαίνουν ότι αυτό έχει τρακάρει και δεν μπορεί να κυκλοφορήσει. Αντίστοιχα, ο μηχανισμός DDR είναι ο εμπειρογνώμονας που, εκτιμώντας την έκταση της ζημιάς, θα αποφασίσει αν το αυτοκίνητο θα μπει στο συνεργείο για να αποκατασταθούν οι βλάβες ή θα πρέπει να αποσυρθεί εντελώς από την κυκλοφορία».
Αν οι βλάβες αποκατασταθούν ή τα υπερπλαστικά κύτταρα πεθάνουν, θεωρητικά ο οργανισμός θα έχει λύσει το πρόβλημα. H εμφάνιση των δυσπλασιών και των καρκινωμάτων όμως αποδεικνύει ότι στην πράξη ο μηχανισμός DDR δεν είναι πάντοτε επαρκής για να προστατεύσει τον οργανισμό. Τι συμβαίνει λοιπόν; Αν κάνουμε μια επανεκτίμηση της κατάστασης θα διαπιστώσουμε ότι τα δεδομένα έχουν αλλάξει: αντίθετα με τη φυσιολογική κατάσταση όπου τα κύτταρα συμπεριφέρονται με γνώμονα την καλή λειτουργία του οργανισμού, τώρα υπάρχουν κύτταρα με αυτονομιστικές διαθέσεις, τα οποία έχουν ως μόνο στόχο τη δική τους επιβίωση. Με άλλα λόγια, ένας εμφύλιος πόλεμος έχει αρχίσει: από τη μια ο οργανισμός μας ενεργοποιεί μέσα στα κύτταρα αυτά τον μηχανισμό DDR με στόχο να απαλλαγεί από το πρόβλημα και από την άλλη τα κύτταρα αυτά ψάχνουν να βρουν τρόπο να ξεφύγουν από τις εντολές που τα στέλνουν στον θάνατο. H πλειονότητα των κυττάρων δεν καταφέρνει να ξεφύγει, αλλά ένα μικρό ποσοστό είναι τυχερό. Οχι μόνο ξεφεύγει, αλλά βγαίνει από τη διαδικασία ισχυροποιημένο (γιατί ο στίχος «ό,τι δεν σε σκοτώνει σε κάνει πιο δυνατό» ισχύει και για τα βιολογικά συστήματα!). Το πέρασμα ενός κυττάρου από το υπερπλαστικό-μεταπλαστικό στο δυσπλαστικό και στη συνέχεια στο καρκινικό στάδιο προϋποθέτει ότι αυτό έχει «ξεγλιστρήσει» από τον μηχανισμό DDR, πιθανώς αδρανοποιώντας κάποιο από τα στοιχεία του. Το γεγονός αυτό ανιχνεύεται και στα δείγματα ασθενών που εξετάστηκαν από τους έλληνες ερευνητές: είναι χαρακτηριστικό ότι στα 45 από τα 74 δείγματα το γονίδιο p53 ήταν μεταλλαγμένο στα καρκινικά κύτταρα. Με άλλα λόγια, στη μετάβαση από την υπερπλασία-μεταπλασία, στη δυσπλασία και τον καρκίνο, τα κύτταρα αυτά είχαν αφοπλίσει έναν από τους βασικούς στρατιώτες που χρησιμοποιεί ο οργανισμός για να διατηρεί τα κύτταρα σε τάξη.
Πώς ακριβώς έγιναν όμως όλα αυτά; Από την υπερχρήση του μηχανισμού DDR, λέει ο κ. Γοργούλης, ο οποίος με βάση τα ευρήματα της ομάδας του διατυπώνει τη θεωρία για την καρκινογένεση: «Δείξαμε ότι σε συνθήκες “αντιγραφικού στρες”, όπως αυτές που συναντάμε στην υπερπλασία, δημιουργούνται δικλωνικές θραύσεις και ενεργοποιείται ο σηματοδοτικός μηχανισμός επιδιόρθωσης του DNA, ο οποίος μέσω της πρωτεΐνης p53 είτε αναστέλλει τη διαίρεση του κυττάρου προκειμένου να επιδιορθωθούν οι βλάβες είτε οδηγεί το κύτταρο σε απόπτωση. Στη φύση όμως τίποτε δεν είναι απλό: ο ίδιος αυτός προστατευτικός μηχανισμός, υπό το φορτίο της συνεχούς αντιγραφής, καθίσταται ζημιογόνος καθώς προκαλεί βλάβες στις λεγόμενες “εύθραυστες περιοχές” (common fragile sites) του DNA. Εμείς αποκαλούμε αυτές τις περιοχές “συστήματα συναγερμού” του κυττάρου. Προκειμένου να αντιληφθεί ο αναγνώστης τη σημασία τους, θα επιχειρήσω τον παραλληλισμό με ένα σύστημα αυτόματης πυρόσβεσης. Οι ανιχνευτές εντοπίζουν άμεσα τις πιθανές εστίες της φωτιάς και ενεργοποιούν τον μηχανισμό κατάσβεσής τους μέσω της ρίψης νερού. Οσο περισσότερο τίθεται σε λειτουργία το σύστημα τόσο αυξάνεται η πιθανότητα να υποστεί βλάβη και τελικά η φωτιά να καταστρέψει τα πάντα. Το ίδιο συμβαίνει με τις “εύθραυστες περιοχές” του DNA. Οσο περισσότερο πυροδοτούν τον επιδιορθωτικό μηχανισμό του κυττάρου, και συνεπώς την πρωτεΐνη-“φύλακα” p53, τόσο αυξάνεται η πιθανότητα η τελευταία να υποστεί βλάβη. Ετσι εξηγείται η υψηλή συχνότητα μεταλλάξεων που απενεργοποιούν την p53 στους επιθηλιακούς όγκους. H αλλοίωση αυτή διευκολύνει το “εν δυνάμει καρκινικό” κύτταρο να διαφύγει της φυσιολογικής επιτήρησης και να αποτελέσει τον πρόδρομο των μεταγενέστερων καρκινικών κλώνων. H επακόλουθη αστάθεια του γονιδιώματος ευνοεί την προοδευτική άθροιση γενετικών βλαβών, οι οποίες προσδίδουν στα καρκινικά κύτταρα ένα πλεονέκτημα επιβίωσης έναντι των φυσιολογικών. Με τον τρόπο αυτό συντίθεται ένα “δαρβινικό” μικροπεριβάλλον, όπου το καλύτερα προσαρμοσμένο κύτταρο (το καρκινικό) επικρατεί».
Αξίζει να σημειωθεί ότι σε αποτελέσματα αντίστοιχα με εκείνα των ελλήνων ερευνητών κατέληξαν και οι έρευνες δανών συναδέλφων τους οι οποίοι μελέτησαν μεταξύ άλλων και ανθρώπινους όγκους του εντερικού επιθηλίου. (Το άρθρο των δανών ερευνητών δημοσιεύεται στο ίδιο τεύχος της επιθεώρησης «Nature», σελ. 864-870). Πώς θα μπορούσαν όμως τα αποτελέσματα των δύο ερευνητικών ομάδων να αξιοποιηθούν στην κλινική πρακτική; Οπως κάθε μελέτη που αποκαλύπτει μία πτυχή μιας πολύπλοκης και πολυσταδιακής νόσου όπως είναι ο καρκίνος, στην ουσία αποκαλύπτει μία αχίλλειο πτέρνα της νόσου η οποία μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την αντιμετώπισή της. Πολλώ δε μάλλον όταν η πτυχή έχει να κάνει με τα πρώτα στάδια ανάπτυξής της. Ο νεωτερισμός που προέκυψε από τις δύο μελέτες και ο οποίος συνίσταται στην πολύ πρώιμη ενεργοποίηση ενός μηχανισμού που θεωρείται το βαρύ πυροβολικό του κυττάρου, θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί άμεσα για διαγνωστικούς σκοπούς και να αποτελέσει πυξίδα για μελλοντικές θεραπείες. Οπως εξηγεί ο κ. Γοργούλης: «Οι δύο μελέτες αποσαφήνισαν σε σημαντικό βαθμό την αλληλουχία των μοριακών γεγονότων κατά τα πρώτα στάδια της καρκινογένεσης. Αποδείξαμε ότι η ενεργοποίηση του επιδιορθωτικού μηχανισμού (DDR) από τις δικλωνικές θραύσεις στις εύθραυστες περιοχές του DNA προηγείται των μοριακών αλλοιώσεων που χαρακτηρίζονταν ως σήμερα “αρχικές”. Παράλληλα, καταστήσαμε σαφή τον ρόλο της DDR, όχι πλέον ως προστατευτικού συστήματος και μόνο, αλλά και ως μέσου φυσικής επιλογής των πρώτων καρκινικών κλώνων. Αντιλαμβάνεστε ότι όσα περισσότερα γνωρίζουμε για τη γενεσιουργό αιτία μιας νόσου τόσο μεγαλύτερη τύχη έχουμε να την αντιμετωπίσουμε αποτελεσματικά. Είναι σαφές ότι ο καρκίνος είναι πιθανότερο να αντιμετωπιστεί στα πρώιμα στάδιά του, όταν ο αριθμός των μοριακών βλαβών είναι ακόμη μικρός».
Πόσο σύντομα άραγε μπορούμε να περιμένουμε κλινικούς καρπούς από την έρευνα των ελλήνων επιστημόνων; Αυτό πια δεν εξαρτάται μόνο από τους ίδιους. Οπως λέει ο κ. Γοργούλης: «Αν ζούσαμε σε μία από τις λεγόμενες προηγμένες χώρες, θα υποστήριζα βάσιμα ότι η έρευνά μας θα μπορούσε να αποδώσει σύντομα διαγνωστικά ή/και θεραπευτικά οφέλη στη μάχη κατά του καρκίνου. Με δεδομένη την πενιχρή χρηματοδότηση της έρευνας στην Ελλάδα, μπορώ απλώς να υποσχεθώ ότι θα συνεχίσουμε με τον ίδιο ζήλο την προσπάθεια για τη διαλεύκανση των μηχανισμών καρκινογένεσης με τα μέσα που διαθέτουμε. Πάντως, και χωρίς να επεκταθώ σε λεπτομέρειες, σας διαβεβαιώνω ότι τα πρώτα αποτελέσματα που έχουμε ως συνέχεια της συγκεκριμένης μελέτης μάς κρατούν ξάγρυπνους…».
Και εμείς με τη σειρά μας σας υποσχόμαστε να σας κρατούμε ενήμερους για την πρόοδο της Ομάδας Μοριακής Καρκινογένεσης του Εργαστηρίου Ιστολογίας και Εμβρυολογίας της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Αθηνών.
