Η επιδίωξη για ανακάλυψη βιοδραστικών ουσιών με στόχο την ανακούφιση των συμπτωμάτων και τη θεραπεία ασθενειών αποτελεί διαχρονική επιδίωξη του ανθρώπου, συνδέεται με την ανάπτυξη των ανθρώπινων κοινωνιών και αντανακλά την εξέλιξη της γνώσης και της τεχνολογίας της εκάστοτε χρονικής περιόδου. Στους αρχαίους πολιτισμούς, τα φάρμακα προέρχονταν αποκλειστικά από τη φύση. Στη Μεσοποταμία και την Αίγυπτο καταγράφονται ήδη από τη δεύτερη χιλιετία π.Χ. συνταγές που βασίζονταν σε βότανα, ρητίνες και εκχυλίσματα φυτών. Ο πάπυρος του Ebers (~ 1550 π.Χ.) περιέχει εκατοντάδες θεραπευτικές οδηγίες, με συστατικά όπως το σκόρδο, το μέλι και η αλόη. Στην Κίνα, το έργο του Shen Nong κατέγραψε τις φαρμακευτικές ιδιότητες φυτών όπως η εφέδρα, ενώ στην Ινδία η Αγιουρβέδα ανέπτυξε ένα σύνθετο σύστημα βοτανοθεραπείας. Στην αρχαία Ελλάδα, ο Ιπποκράτης και αργότερα ο Διοσκουρίδης συστηματοποίησαν τη χρήση των φυτικών φαρμάκων. Το έργο «Περί Ύλης Ιατρικής» αποτέλεσε για αιώνες βασικό εγχειρίδιο της θεραπευτικής. Αρχικά, η θεραπευτική πρακτική βασιζόταν μόνο στην εμπειρική παρατήρηση, χωρίς κατανόηση των μοριακών μηχανισμών των ασθενειών. Ωστόσο, αρκετές από τις προσεγγίσεις που χρησιμοποιήθηκαν κατά την αρχαιότητα αποδείχθηκαν αργότερα αποτελεσματικές. Για παράδειγμα, ο φλοιός της ιτιάς που χρησιμοποιούνταν για τον πυρετό και τον πόνο αποτέλεσε τη βάση για την ανάπτυξη της ασπιρίνης χιλιάδες χρόνια αργότερα.
Η επανάσταση του 18ου-19ου αιώνα
Η μεγάλη τομή στην ανάπτυξη φαρμάκων ήρθε με την επιστημονική επανάσταση και την ανάπτυξη της χημείας κατά τον 18ο και τον 19ο αιώνα. Οι επιστήμονες αρχικά απομόνωσαν τα δραστικά συστατικά των φυτών. Το 1804 απομονώθηκε η μορφίνη από το όπιο, το 1820 η κινίνη από τον φλοιό της κιγχόνης, και λίγο αργότερα η καφεΐνη και η νικοτίνη. Η ανάπτυξη της οργανικής χημείας επέτρεψε τη σύνθεση νέων μορίων. Η ανακάλυψη της πενικιλίνης από τον Alexander Fleming το 1928 άλλαξε ριζικά την ιατρική, σηματοδοτώντας την εποχή της αντιμικροβιακής θεραπείας.
Στη συνέχεια, η κατανόηση της βιοχημείας και της κυτταρικής βιολογίας σε μοριακό επίπεδο καθοδήγησε τη σύγχρονη φαρμακολογία. Η ανακάλυψη των υποδοχέων, των ενζύμων και των σηματοδοτικών οδών επέτρεψε τον σχεδιασμό φαρμάκων με μεγαλύτερη εκλεκτικότητα. Η επόμενη επανάσταση στη φαρμακολογία ήρθε με την ανάπτυξη της βιοτεχνολογίας. Τη δεκαετία του 1980, η τεχνολογία του ανασυνδυασμένου DNA επέτρεψε την παραγωγή πρωτεϊνικών φαρμάκων, με πρώτο την ανθρώπινη ινσουλίνη που ως τότε απομονωνόταν από ζωικές πηγές. Τα μονοκλωνικά αντισώματα, που αναπτύχθηκαν αργότερα, επέτρεψαν εξαιρετικά στοχευμένες θεραπείες, ιδιαίτερα στην ογκολογία και στα αυτοάνοσα νοσήματα. Σήμερα έχουν εγκριθεί από τις ρυθμιστικές αρχές 550 θεραπευτικές πρωτεΐνες και 350 μονοκλωνικά αντισώματα. Η επιτυχία των μονοκλωνικών αντισωμάτων οφείλεται στην υψηλή εκλεκτικότητα και στη δυνατότητα στόχευσης μορίων που ήταν «απρόσιτα» για τα μικρά μόρια. Η αποκωδικοποίηση του ανθρώπινου γονιδιώματος στα τέλη του 20ού αιώνα άνοιξε τον δρόμο για μια ακόμα πιο ριζική προσέγγιση: τη γονιδιακή θεραπεία, η οποία επέτρεψε την έκφραση πρωτεΐνών που αντικαθιστούσαν τις ελλειμματικές ή δυσλειτουργικές πρωτεΐνες που οφείλονται σε μεταλλάξεις. Ηδη 25 γονιδιακές θεραπείες έχουν εγκριθεί παγκοσμίως από τους αδειοδοτικούς οργανισμούς φαρμάκων. Για την ώρα οι θεραπείες αυτές αφορούν σπάνιες ασθένειες. Πιο πρόσφατα, η τεχνολογία CRISPR/Cas9 επέτρεψε την ακριβή επεξεργασία του γονιδιώματος. Για πρώτη φορά στην ιστορία της ιατρικής, υπάρχει η δυνατότητα διόρθωσης παθολογικών γενετικών τροποποιήσεων σε επίπεδο γονιδιώματος. Η πρώτη τέτοια θεραπεία εγκρίθηκε το 2024 για τη μεσογειακή αναιμία και τη δρεπανοκυτταρική αναιμία.
Στα φάρμακα RNA του σήμερα
Μία ακόμα ενδιαφέρουσα θεραπευτική κατηγορία αφορά την ανάπτυξη φαρμάκων που δρουν στο επίπεδο του RNA. Τα αντινοηματικά ολιγονουκλεοτίδια είναι αλληλουχίες 12-25 νουκλεοτιδίων σχεδιασμένες να συνδέονται με συγκεκριμένα mRNA, τροποποιώντας την έκφραση ενός γονιδίου. Θεραπείες με αντινοηματικά ολιγονουκλεοτίδια διορθώνουν γενετικές διαταραχές ρυθμίζοντας τη μεταγραφή ή το μάτισμα του RNA. Παρόμοια, τα siRNA φάρμακα αξιοποιούν τον μηχανισμό παρεμπόδισης του RNA για να μειώσουν την παραγωγή παθολογικών πρωτεϊνών. Συνολικά περισσότερα από 20 τέτοια φάρμακα έχουν εγκριθεί παγκοσμίως.
Παράλληλα, οι κυτταρικές θεραπείες CAR-T στην ογκολογία αξιοποιούν τη γενετική τροποποίηση των ανοσοκυττάρων του ίδιου του ασθενούς για να αναγνωρίζουν και να καταστρέφουν καρκινικά κύτταρα. Η προσέγγιση αυτή έχει επιφέρει εντυπωσιακά αποτελέσματα σε ορισμένες αιματολογικές κακοήθειες.
Συμπερασματικά, τα φάρμακα έπαψαν από καιρό να είναι αποκλειστικά μικρού μοριακού βάρους ενώσεις και είναι πλέον πρωτεΐνες, ολιγονουκλεοτίδια και κύτταρα.
Παρά την πρόοδο που έχει σημειωθεί, η φύση εξακολουθεί να αποτελεί πηγή έμπνευσης για την ανακάλυψη φαρμάκων. Πολλά σύγχρονα φάρμακα έχουν τις ρίζες τους σε φυσικές ενώσεις. Η διαφορά έγκειται στο ότι πλέον διαθέτουμε τα εργαλεία για να κατανοούμε, να τροποποιούμε και να βελτιστοποιούμε αυτές τις ουσίες σε μοριακό επίπεδο. Από το 1800 μέχρι σήμερα, το προσδόκιμο ζωής έχει αυξηθεί εντυπωσιακά, κυρίως λόγω της προόδου που έχει επιτευχθεί στη δημόσια υγεία και την ιατρική.
Στις αρχές του 19ου αιώνα, το μέσο προσδόκιμο ζωής στην Ευρώπη κυμαινόταν στα 35-40 έτη. Σήμερα στην Ευρώπη το προσδόκιμο ζωής υπερβαίνει τα 80 έτη. Τα φάρμακα, αρχικά τα αντιβοτικά και τα εμβόλια και στη συνέχεια όσα φάρμακα βοηθούν στην αντιμετώπιση χρόνιων νοσημάτων, συνέβαλαν καθοριστικά στην αύξηση αυτή.
Την τελευταία πενταετία εγκρίθηκαν 45-50 νέα βιοδραστικά μόρια/φάρμακα κατ’ έτος. Από αυτά το 1/4 αφορά βιοτεχνολογικές θεραπείες. Οι νέες θεραπείες ανοίγουν τον δρόμο για μια εξατομικευμένη προσέγγιση της φαρμακοθεραπείας και δυνητικά για την οριστική αντιμετώπιση σοβαρών νοσημάτων.
Η μετάβαση από τη χρήση δρογών στα καινοτόμα προϊόντα προηγμένων ιατρικών θεραπειών (advanced therapy medicinal products) αντικατοπτρίζει τη βαθύτερη κατανόηση της μοριακής βάσης των ασθενειών που έχει επιτευχθεί.
Η σύγχρονη φαρμακολογία δεν περιορίζεται στη ρύθμιση της λειτουργίας μιας πρωτεΐνης, αλλά παρεμβαίνει στο επίπεδο της γονιδιακής έκφρασης και της ανοσολογικής απάντησης. Αν και τα μικρά μόρια παραμένουν σημαντικά, το μέλλον της θεραπευτικής φαίνεται ολοένα και πιο συνδεδεμένο με τις βιολογικές και γενετικές τεχνολογίες.
Ο κύριος Αντρέας Παπαπετρόπουλος είναι Καθηγητής Φαρμακολογίας και Πρόεδρος του Τμήματος Φαρμακευτικής του Πανεπιστημίου Αθηνών
