• Αναζήτηση
  • Τα κυτταρικά μυστικά της όσφρησης

    Τους μοριακούς μηχανισμούς οι οποίοι παρέχουν σε καθένα από τα νευρικά κύτταρα της μύτης την ικανότητα να αναγνωρίζει μόνο πολύ συγκεκριμένες οσμές αποκάλυψε έλληνας ερευνητής

    Η όσφρηση θεωρείται η αρχαιότερη των αισθήσεων, καθώς ακόμα και μονοκύτταροι οργανισμοί μπορούν να οσμιστούν το περιβάλλον τους είτε για να κατευθυνθούν προς την τροφή τους είτε για να αποφύγουν πιθανούς εχθρούς. Παρά την αρχαιότητά της όμως, παραμένει ακόμα και σήμερα η λιγότερο κατανοητή αίσθηση. Ναι, ζούμε την εποχή κατά την οποία ο άνθρωπος μπορεί να στέλνει διαστημόπλοια στις εσχατιές του Σύμπαντος αλλά συνεχίζει να αγνοεί τι συμβαίνει στη μύτη του!

    Για να είμαστε δίκαιοι, οφείλουμε να πούμε ότι η όσφρηση είναι ίσως η πολυπλοκότερη των αισθήσεων. Και μπορεί οι άνθρωποι να βασιζόμαστε περισσότερο στα μάτια μας (ή τουλάχιστον έτσι νομίζουμε!) για να αντιλαμβανόμαστε τον κόσμο που μας περιβάλλει, αλλά η επίδραση της όσφρησης στη συμπεριφορά μας δεν πρέπει να υποτιμάται. Δεν σας έχει τύχει να είστε κακοδιάθετοι και καθώς περνάτε μπροστά από ένα ανθισμένο γιασεμί δυο-τρεις χορταστικές εισπνοές να σας κάνουν ευτυχισμένους σε δευτερόλεπτα; Ή, αντίστροφα, να ανοίγετε το παράθυρό σας το πρωί και ενώ περιμένετε να εισπνεύσετε καθαρό αέρα η χαλασμένη εξάτμιση ενός σταθμευμένου αυτοκινήτου να σας κάνει να το κλείσετε αμέσως εκνευρισμένοι; Και φυσικά η όσφρηση λειτουργεί και για εμάς, όπως και για τα ζώα, ως κώδωνας κινδύνου, αφού χάρη σε αυτήν αντιλαμβανόμαστε μια φωτιά ή μια διαρροή αερίου, προτού αυτά μάς σκοτώσουν.

    Ηταν ακριβώς αυτή η πολυπλοκότητα αλλά και η επίδραση της όσφρησης στην ανθρώπινη συμπεριφορά που οδήγησαν τον δρα Σταύρο Λομβαρδά να ασχοληθεί μαζί της. Ο έλληνας βιολόγος διευθύνει σήμερα τη δική του ερευνητική ομάδα στο Ινστιτούτο Ζuckerman του Πανεπιστημίου Κολούμπια της Νέας Υόρκης, στο οποίο είναι επίσης καθηγητής Βιοχημείας και Μοριακής Βιοφυσικής και Nευροεπιστήμης. Μόλις την περασμένη εβδομάδα ο δρ Λομβαρδάς και οι συνεργάτες του δημοσίευσαν στην επιστημονική επιθεώρηση «Nature» ένα άρθρο που έρχεται να προσθέσει ένα σημαντικό κομμάτι στο παζλ της λειτουργίας της όσφρησης. Τον αναζητήσαμε στο εργαστήριό του και του μιλήσαμε τηλεφωνικά προκειμένου να μας εξηγήσει τα ευρήματά του και το πώς αυτά ρίχνουν φως στα μυστήρια της όσφρησης και (πιθανότατα) όχι μόνο.

     

    Μυρίζω θα πει…

    Καλό θα ήταν στο σημείο αυτό να φρεσκάρουμε τις γνώσεις μας για την όσφρηση: καθημερινά κατακλυζόμαστε από χιλιάδες μυρωδιές, από πτητικά μόρια τα οποία για να γίνουν αντιληπτά από εμάς θα πρέπει να φτάσουν στο οσφρητικό επιθήλιό μας. Πρόκειται για μια εξαιρετικά μικρή περιοχή (μόλις μερικά τετραγωνικά εκατοστά) στην οροφή της ρινικής κοιλότητας η οποία καλύπτεται από ένα εξαιρετικά λεπτό στρώμα βλέννης (πάχους μόλις 60 μικρομέτρων). Σε αυτόν τον πολύ μικρό χώρο «συνωστίζονται» περί τα 10 εκατομμύρια εξειδικευμένα νευρικά κύτταρα, οι οσφρητικοί νευρώνες, ένα τμήμα των οποίων είναι εκτεθειμένο στο εξωτερικό περιβάλλον. Σε αντίθεση με τη συντριπτική πλειονότητα των νευρικών κυττάρων που έχουν μεγάλο χρόνο ζωής, οι οσφρητικοί νευρώνες ανανεώνονται κάθε περίπου τρεις μήνες.

    Η αλληλεπίδραση των οσφρητικών νευρώνων με ένα ερέθισμα (δηλαδή με ένα πτητικό μόριο το οποίο διαχέεται μέσα στη βλέννη που ντύνει το οσφρητικό επιθήλιο) προκαλεί τη διέγερσή τους, η οποία μεταφέρεται με τη μορφή ηλεκτρικών ώσεων σε εξειδικευμένα κέντρα του εγκεφάλου. Πώς όμως γίνεται η ταυτοποίηση κάθε μορίου; Πώς η μύτη μας πληροφορεί τον εγκέφαλό μας ότι αυτό που μυρίζουμε είναι το γιασεμί του γείτονα και όχι ένα τοξικό και επικίνδυνο για τη ζωή μας χημικό; Μερική απάντηση στο ερώτημα αυτό έδωσαν οι εργασίες των Ρίτσαρντ Αξελ (Richard Axel) και Λίντα Μπακ (Linda B. Buck), οι οποίοι για τον λόγο αυτόν τιμήθηκαν με το βραβείο Νομπέλ Ιατρικής του 2004. Από τη δουλειά του πρώτου γνωρίζουμε πια ότι καθένας από τα εκατομμύρια των οσφρητικών νευρώνων του οσφρητικού επιθηλίου διαθέτει έναν και μόνο έναν τύπο οσφρητικού υποδοχέα, πράγμα που προσδίδει ένα είδος εξειδίκευσης ως προς το ερέθισμα που μπορεί να αναγνωρίσει.

    Οι οσφρητικοί υποδοχείς είναι πρωτεΐνες των οποίων η διάταξη στον χώρο μοιάζει με ζικ ζακ. Χάρη σε αυτή τη δομή διαπερνούν τη μεμβράνη του οσφρητικού νευρώνα επτά φορές. Ετσι ενώ κάποια τμήματά τους «κοιτάζουν» προς το περιβάλλον και είναι έτοιμα για την αλληλεπίδραση με το εκάστοτε πτητικό μόριο, κάποια άλλα παραμένουν στο εσωτερικό του κυττάρου. Η αλληλεπίδραση με το ερέθισμα προκαλεί αλλαγές στο μόριο του υποδοχέα και αυτές οι αλλαγές μεταφραζόμενες σε ηλεκτρικές ώσεις μεταφέρονται στον εγκέφαλο. Παρά το γεγονός ότι στο ανθρώπινο γενετικό υλικό υπάρχουν περί τα 1.000 γονίδια τα οποία κωδικοποιούν για τη σύνθεση των διαφορετικών τύπων οσφρητικών υποδοχέων, μόνο τα 400 από αυτά αξιοποιούνται όντως. Ετσι προκύπτουν περί τους 400 διαφορετικούς οσφρητικούς υποδοχείς οι οποίοι κατανέμονται τυχαία σε κάθε οσφρητικό νευρώνα (ένας τύπος υποδοχέα σε καθένα από τα 10 εκατομμύρια νευρώνων).

     

    Μοριακά Ελληνικά Νησιά

    Πολύ νωρίς στην ερευνητική διαδρομή του ο δρ Λομβαρδάς θέλησε να διερευνήσει τους μοριακούς μηχανισμούς με τους οποίους τα κύτταρα επιτυγχάνουν να διαφοροποιούνται το ένα από το άλλο. Η διαφοροποίηση προϋποθέτει έκφραση διαφορετικών γονιδίων, πράγμα που καθιστά τους οσφρητικούς νευρώνες ιδανικό υλικό για τέτοιους είδους μελέτη, αφού καθένας από αυτούς επιλέγει να εκφράσει μόνο ένα γονίδιο οσφρητικού υποδοχέα ενώ παράλληλα φροντίζει να αποσιωπά τα υπόλοιπα 399. Πρέπει πάντως εδώ να σημειωθεί ότι καθοριστικό ρόλο στην εν λόγω επιλογή έπαιξε και η γνωριμία και συμπόρευση του δρος Λομβαρδά με τον Ρίτσαρντ Αξελ, έναν εκ των διευθυντών του Ινστιτούτου Ζuckerman.

    Σε προηγούμενο πειραματισμό ο έλληνας βιολόγος και η συνεργάτριά του Ειρήνη Παπαδημητρίου εντόπισαν στο γονιδίωμα πειραματοζώων τα… Ελληνικά Νησιά (Greek Islands)! Οχι, μη φανταστείτε μινιατούρες των ελληνικών νησιών στον πυρήνα των κυττάρων! Οπως εξήγησε ο δρ Λομβαρδάς, «πρόκειται για χαρακτηριστικές περιοχές του DNA πάνω στις οποίες είναι προσδεδεμένοι δύο μεταγραφικοί παράγοντες και μία ακόμα πρωτεΐνη και οι οποίες λειτουργούν σαν ενισχυτές της διαδικασίας μέσω της οποίας το κύτταρο εκφράζει τα γονίδια, εν προκειμένω τα γονίδια των οσφρητικών υποδοχέων. Αντί να δώσουμε κωδικούς αριθμούς σε αυτές τις περιοχές, αποφασίσαμε να τις βαφτίζουμε με ονόματα ελληνικών νησιών!».

    Μέχρι σήμερα, ο δρ Λομβαρδάς και οι συνεργάτες του έχουν εντοπίσει και βαφτίσει 63 μοριακά ελληνικά νησιά και το πρόσφατο άρθρο του αναφέρεται στη δράση τους. Για τον συγκεκριμένο πειραματισμό η ερευνητική ομάδα εργάστηκε με το γονιδίωμα του ποντικού. Αξίζει εδώ να σημειωθεί ότι τα Ελληνικά Νησιά έχουν εντοπιστεί και μελετηθεί τόσο στο ανθρώπινο όσο και στα γονιδιώματα του ποντικού αλλά και του ψαριού ζέβρα. Τα ποντίκια διαθέτουν περί τα 1.000 ενεργά γονίδια οσφρητικών υποδοχέων (πράγμα στο οποίο πιθανότατα οφείλεται και η καλύτερη αίσθηση της όσφρησης που διαθέτουν σε σχέση με εμάς), τα οποία κατανέμονται σε 60 διαφορετικές θέσεις στο γονιδίωμά τους και σε 18 διαφορετικά χρωμοσώματα.

    Αξιοποιώντας μια εκλεπτυσμένη μοριακή τεχνική, η οποία ονομάζεται in situ Hi-C, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι «τα Ελληνικά Νησιά είναι αναγκαία συνθήκη για να εκφραστεί το γονίδιο του εκάστοτε επιλεγμένου οσφρητικού υποδοχέα». Με άλλα λόγια, αν η λειτουργία της όσφρησης είναι ακόμη ένα παζλ στο οποίο ο Ρίτσαρντ Αξελ έβαλε ένα μεγάλο κομμάτι με την ανακάλυψή του ότι κάθε οσφρητικός νευρώνας εκφράζει έναν μόνο οσφρητικό υποδοχέα, ο δρ Λομβαρδάς έβαλε το διπλανό κομμάτι ανακαλύπτοντας τον τρόπο με τον οποίο οι οσφρητικοί νευρώνες επιλέγουν το γονίδιο του οσφρητικού υποδοχέα που θα εκφράσουν.

    Η σημασία του ευρήματος του έλληνα επιστήμονα δεν περιορίζεται μόνο στην όσφρηση. «Μία από τις εκπλήξεις μας όταν αναλύσαμε τα δεδομένα από την εφαρμογή της in situ Hi-C ήταν η διαπίστωση ότι τα Ελληνικά Νησιά έφερναν κοντά όχι απλώς διαφορετικές περιοχές του ίδιου χρωμοσώματος αλλά και περιοχές διαφορετικών χρωμοσωμάτων, κάποιες φορές και περιοχές έξι-οκτώ διαφορετικών χρωμοσωμάτων. Αυτό ήταν εντελώς αναπάντεχο, καθώς εθεωρείτο ότι οι ενισχυτές της έκφρασης των γονιδίων (που είναι τα Ελληνικά Νησιά) εντοπίζονται συνήθως κοντά στα γονίδια των οποίων την έκφραση ενισχύουν και πως τα χρωμοσώματα δεν αλληλεπιδρούν συχνά μεταξύ τους» εξήγησε ο δρ Λομβαρδάς και προσέθεσε: «Το επόμενο βήμα μας θα είναι να εξετάσουμε αν το ίδιο φαινόμενο παρατηρείται και σε άλλους τύπους κυττάρων όπου πρέπει να ενισχυθεί σημαντικά η έκφραση ενός επιλεγμένου γονιδίου. Εκτιμούμε ότι ο ίδιος μηχανισμός θα μπορούσε να αξιοποιείται και από κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος τα οποία εξειδικεύονται στην αντιμετώπιση συγκεκριμένων μικροοργανισμών». Καθώς οι χρωμοσωμικές αλληλεπιδράσεις μπορεί να ευθύνονται και για μετατοπίσεις τμημάτων του γονιδιώματος, φαινόμενο το οποίο συμβαίνει συχνά στα καρκινικά κύτταρα, ο έλληνας ερευνητής φαίνεται ότι έχει ακόμη πολλά βιολογικά μυστικά να ανακαλύψει…

    Αποκαλυπτική τεχνική

    Οταν, στις αρχές του αιώνα που διανύουμε, οι επιστήμονες πέτυχαν να διαβάσουν την αλληλουχία ολόκληρου του ανθρώπινου γονιδιώματος, αυτό που διάβασαν στην ουσία ήταν η κωδικοποιημένη στο DNA μας «συνταγή» για τη δημιουργία ανθρώπων. Η ίδια αυτή συνταγή βάσει της οποίας δημιουργείται ένα τέλειο έμβρυο από τη σύντηξη ενός ωαρίου και ενός σπερματοζωαρίου υπάρχει μετά τη γέννηση σε όλα τα κύτταρα του κάθε ανθρώπου. Και αξιοποιείται από όλα τα κύτταρα, αλλά όχι στο σύνολό της: άλλα γονίδια χρειάζεται το ηπατικό κύτταρο και άλλα το μυϊκό προκειμένου να επιτελέσουν τον ρόλο τους. Το ποια γονίδια εκφράζονται (ποιο κομμάτι δηλαδή του DNA αξιοποιείται) από ποιο είδος κυττάρου και σε ποια χρονική στιγμή είναι ερωτήματα που κρατούν το κλειδί για την κατανόηση του τρόπου με τον οποίο υλοποιείται η συνταγή.
    Στην προσπάθειά τους να δώσουν απαντήσεις σε θεμελιώδη ερωτήματα όπως τα παραπάνω οι μοριακοί βιολόγοι έχουν αναπτύξει μια σειρά από εξαιρετικά εκλεπτυσμένες τεχνικές. Τεχνικές που είναι ειδικά σχεδιασμένες για να απαντούν σε πολύ συγκεκριμένα ερωτήματα. Μια τέτοια τεχνική είναι η in situ Hi-C, η οποία εφαρμόζεται προκειμένου να εντοπιστούν οι συνδέσεις μεταξύ απομακρυσμένων τμημάτων DNA σε ακέραιους πυρήνες, στα κυτταρικά οργανίδια όπου φυλάσσεται το γονιδίωμά μας.

    Εύκολο να το λέει κανείς αλλά δύσκολο να το κάνει! Αν φανταστούμε το DNA σαν μια κλωστή (πολλών χιλιομέτρων!), το κύτταρο έχει τον τρόπο να εντοπίζει κάθε φορά τα σημεία του DNA τα οποία «θέλει» να αξιοποιήσει και «γνωρίζει» ποια σημεία πρέπει να φέρει κοντά το ένα στο άλλο. Ετσι, από ένα γραμμικό μόριο δημιουργούνται τρισδιάστατες δομές στις οποίες απομακρυσμένα σημεία του γονιδιώματος έρχονται κοντά και αλληλεπιδρούν. Μπορεί κανείς να το φανταστεί σαν τους φιόγκους που κάνουμε δένοντας τα κορδόνια μας, όπου τμήματα του κορδονιού που ήταν μακριά το ένα από το άλλο έρχονται σε άμεση επαφή στο σημείο του κόμπου. Αυτούς τους «κόμπους» (οι οποίοι δεν είναι ούτε τόσο σταθεροί ούτε έχουν μεγάλη διάρκεια) προσπαθούν να εντοπίσουν οι ερευνητές με την τεχνική in situ Hi-C. Η οποία είναι η διεξοδικότερη όλων των παρεμφερών τεχνικών που αποκαλύπτουν την οργάνωση του DNA μέσα στον πυρήνα.

    Γιατί να θέλει κανείς να μάθει πώς οργανώνεται το DNA μέσα στον πυρήνα; Επειδή η χωροταξική οργάνωση σημαίνει ότι άλλα γονίδια είναι προσβάσιμα και άλλα απροσπέλαστα. (Τα προσβάσιμα εκφράζονται, τα απροσπέλαστα δεν χρησιμοποιούνται.) Αλλά και επειδή ο εντοπισμός και η μελέτη των «κόμπων» αποκαλύπτει πώς επιτυγχάνεται η έκφραση των γονιδίων, ποιοι είναι δηλαδή οι μάγειρες, οι βοηθοί και τα υλικά για να πετύχει η όποια συνταγή. Στην περίπτωση βεβαίως του δρος Λομβαρδά και των συνεργατών του, η συνταγή αφορούσε τα 400 γονίδια της όσφρησης και το πώς μόνο ένα από αυτά είναι ανά πάσα στιγμή ενεργοποιημένο σε καθέναν από τα 10 εκατομμύρια οσφρητικούς υποδοχείς μας.

     

    «Κομμάτια» στο οσφρητικό παζλ

    Γυναικεία υπεροχή!

    Παρά το γεγονός ότι υπάρχει μεγάλη ποικιλομορφία μεταξύ ατόμων ως προς την ικανότητα της όσφρησης, κατά γενική ομολογία οι γυναίκες ξεπερνούν συνήθως τους άνδρες σε τεστ αναγνώρισης οσμών. Ωστόσο, μελέτες οι οποίες είχαν σχεδιαστεί για να διερευνήσουν αν όντως υπάρχουν διαφορές στη φυσιολογία της όσφρησης ανάμεσα στα δύο φύλα, είχαν καταλήξει σε αμφιλεγόμενα συμπεράσματα. Το 2014 όμως διεθνής ομάδα ερευνητών του Ινστιτούτου Βιοϊατρικών Επιστημών του Πανεπιστημίου του Ρίο και του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνιας με άρθρο τους στην επιθεώρηση Plos ONE κατέδειξαν την υπεροχή του γυναικείου εγκεφάλου ως προς την όσφρηση: εφαρμόζοντας μια εκλεπτυσμένη τεχνική σε εγκεφάλους ανδρών και γυναικών που έχασαν τη ζωή τους από αιτίες που δεν είχαν να κάνουν με την εγκεφαλική υγεία τους, διαπίστωσαν ότι οι οσφρητικοί λοβοί των γυναικών απαρτίζονταν από περισσότερα νευρικά κύτταρα (43%-50%) σε σχέση με εκείνους των ανδρών. Με δεδομένο ότι ο αριθμός των νευρικών κυττάρων του εγκεφάλου μας δεν μεταβάλλεται σημαντικά κατά τη διάρκεια της ζωής, οι ερευνητές εκτιμούν ότι οι γυναίκες γεννιούνται με περισσότερα κύτταρα στους οσφρητικούς λοβούς τους. Σημειώνουν μάλιστα ότι η ανώτερη οσφρητική ικανότητά τους θα πρέπει να προέκυψε εξελικτικά καθώς συνδέεται με την αναπαραγωγική συμπεριφορά αλλά και την ανάπτυξη δεσμών με τους απογόνους τους.

    Οσφρηση και νόσος του Πάρκινσον

    Εννιά στους δέκα ασθενείς με νόσο του Πάρκινσον παρουσιάζουν μειωμένη αίσθηση της όσφρησης και συχνά αυτό αποτελεί και το πλέον πρώιμο σύμπτωμα της επερχόμενης ασθένειας. Η νόσος του Πάρκινσον προκύπτει από την καταστροφή των νευρικών κυττάρων του εγκεφάλου τα οποία σχετίζονται με τον έλεγχο της κίνησης. Τι ακριβώς προκαλεί τον θάνατο αυτών των κυττάρων δεν έχει ακόμη διαλευκανθεί, ωστόσο οι ερευνητές γνωρίζουν ότι τα εν λόγω κύτταρα περιέχουν χαρακτηριστικά συσσωματώματα μιας «κακοδιπλωμένης» πρωτεΐνης, της α-συνουκλεΐνης.
    Εξετάζοντας τους οσφρητικούς λοβούς ασθενών με Πάρκινσον (μετά τον θάνατό τους), γερμανοί ερευνητές του Ινστιτούτου Μαξ Πλανκ της Φρανκφούρτης διαπίστωσαν ότι αυτοί εμφάνιζαν μειωμένο αριθμό κυττάρων σε σχέση με τους οσφρητικούς λοβούς υγιών ατόμων. Επιπροσθέτως, περιείχαν τα χαρακτηριστικά συσσωματώματα της κακοδιπλωμένης α-συνουκλεΐνης. Ευρήματα όπως αυτό ενισχύουν την υπόθεση που θέλει τη νόσο, η οποία πιθανότατα έχει και μια γενετική συνιστώσα, να πυροδοτείται από περιβαλλοντικούς παράγοντες όπως ιούς, βαρέα μέταλλα ή άλλα τοξικά χημικά. Και δεν υπάρχει, λένε οι ειδικοί, καλύτερη οδός από το οσφρητικό επιθήλιο (το οποίο είναι σε άμεση επαφή με το περιβάλλον) για να εισέλθει στο νευρικό σύστημα ο παράγοντας εκείνος που δημιουργεί το πρόβλημα.

    Αξίζει πάντως να σημειωθεί ότι πειράματα διαφορετικών ερευνητικών ομάδων σε πειραματόζωα όπως ο νηματώδης σκώληκας (ο οποίος ανήκει στα ασπόνδυλα), αλλά και σε σπονδυλωτά όπως ένα είδος χελιού του Ατλαντικού κατέδειξαν τη σύνδεση των οσφρητικών λοβών με τα κέντρα ελέγχου της κίνησης. Δεν υπάρχει προς το παρόν αντίστοιχος πειραματισμός σε θηλαστικά, αλλά μια τέτοια πιθανότητα δεν θα μπορούσε να αποκλειστεί καθώς σε μια πλειάδα περιπτώσεων η απόφαση για την μετακίνηση ενός θηλαστικού (του ανθρώπου συμπεριλαμβανομένου) προς κάποια κατεύθυνση είναι σε άμεση συνάρτηση με τις οσμές του περιβάλλοντός του.

     

    Science