Η ουσιαστική γέννηση της Ιατρικής Γενετικής χρονολογείται από το 1902 (δύο χρόνια μετά την επανανακάλυψη των νόμων του Mendel), όταν επιτεύχθηκε η πρώτη συσχέτιση μεταξύ γονιδίου και ενζύμου από τον γιατρό Garrod, που περιέγραψε την πρώτη κληρονομική ασθένεια, την αλκαπτονουρία. Η ασθένεια αυτή εκδηλώνεται με την εμφάνιση μαύρων ούρων στα οποία υπάρχει το ομογεντισικό οξύ, επειδή δεν καταβολίζεται, καθώς στο συκώτι δεν υπάρχει το ένζυμο οξειδάση του ομογεντισικού οξέος. Σήμερα γνωρίζουμε ότι έχουν εντοπισθεί 100 ογκογονίδια και 30 αντικαρκινογονίδια, ότι 1.430 ασθένειες είναι γονιδιακής προέλευσης και ότι 5.000 περίπου ασθένειες έχουν γενετική βάση, δημιουργούν δηλαδή την προδιάθεση σε ένα άτομο να νοσήσει αν συντρέξουν και άλλοι, μη γενετικοί προσθετικοί παράγοντες. Η αιτία λοιπόν πολλών ασθενειών είναι κάποιο/-α ελαττωματικό/-ά γονίδιο/-α.
Τα γονίδια παίζουν συνήθως πολλούς ρόλους στη λειτουργία του οργανισμού και γι’ αυτό πολλές φορές δεν υπάρχει μία μόνο απλή βιολογική επίπτωση ενός μεταλλαγμένου γονιδίου. Πέραν τούτου, μια μετάλλαξη που επηρεάζει τη δραστικότητα ενός ενζύμου μπορεί να προκαλέσει, π.χ., είτε τη συγκέντρωση υψηλής ποσότητας της ουσίας (υποστρώματος) που συνήθως διασπά, με αποτέλεσμα να προκαλείται τοξικότητα καθώς παραμένει στον οργανισμό, ή να παράγεται τροποποιημένη ουσία που δεν μπορεί να είναι λειτουργική και ζωτικής σημασίας για τον οργανισμό ή ακόμη μπορεί να προκληθούν, πέραν των επιπτώσεων στη φυσιολογία του οργανισμού, αρχιτεκτονικές-μορφολογικές ανωμαλίες.
Η αντιμετώπιση των ασθενειών του ανθρώπου υπήρξε ανέκαθεν πρωταρχική φροντίδα. Από τη βοτανοθεραπεία στην αρχή, ο άνθρωπος προχώρησε στην πρωτόγονη χειρουργική και την ακινητοποίηση των σπασμένων οστών. Τους τελευταίους δύο αιώνες αναπτύχθηκαν τεχνικές και μέθοδοι που αφορούν την αναισθητοποίηση, τον εμβολιασμό, τη χειρουργική, τα αντιβιοτικά κ.ά. Πιο πρόσφατα αναπτύχθηκαν περισσότερο αποτελεσματικές θεραπευτικές πρακτικές, όπως τα χημικά φάρμακα, η μικροχειρουργική, τα lazers, οι μεταμοσχεύσεις και τελευταία το αναδυόμενο και πολλά υποσχόμενο πεδίο της γονιδιακής θεραπείας.
Ο στόχος της γονιδιακής θεραπείας είναι ο κατάλληλος γονιδιακός χειρισμός για τη σύνθεση φυσιολογικών γονιδιακών προϊόντων ή την απενεργοποίηση γονιδίων που παράγουν ανεπιθύμητα ποσά προϊόντων. Η υπερπαραγωγή δηλαδή ορισμένων πρωτεϊνών στα κύτταρα ή η παραγωγή μη λειτουργικών πρωτεϊνών προκαλεί δυσλειτουργία του κυττάρου που μπορεί να το οδηγήσει στον θάνατο ή ακόμη και σε ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό. Η επιτυχία της γονιδιακής θεραπείας εξαρτάται από πολλές παραμέτρους και σε γενικό τόνο από την κατανόηση της μοριακής πορείας της παθογένεσης και τη συνακόλουθη παρέμβαση για τη σύνθεση φυσιολογικών γονιδιακών προϊόντων στην κατάλληλη ποσότητα και στα κατάλληλα κύτταρα-στόχους.
Τη δεκαετία του ’80 η συζήτηση για τη γονιδιακή θεραπεία έγινε λιγότερο θεωρητική από εκείνη που πυροδοτήθηκε με την ανακάλυψη στα βακτήρια της γενετικής βάσης του γενετικού μετασχηματισμού τη δεκαετία του ’70, καθώς αναπτύχθηκαν τεχνικές απομόνωσης και μεταφοράς γονιδίων, δημιουργήθηκαν συστήματα έκφρασης ευκαρυωτικών γονιδίων και έγιναν ρουτίνα τα πειράματα με τα διαγονιδιακά ποντίκια. Η δεκαετία του ’90 σηματοδοτεί την πρώτη δοκιμή γονιδιακής θεραπείας σε δύο μικρά κορίτσια που έπασχαν από την ασθένεια SCID (συνδυασμένη σοβαρή ανοσοανεπάρκεια), μια ασθένεια που οφείλεται στην έλλειψη του ενζύμου Απαμινάση της Αδενοσίνης.
Η αναζήτηση φορέα
Για την εν λόγω περίπτωση έγινε εμφύτευση του φυσιολογικού γονιδίου με ρετροϊό στα Τ λεμφοκύτταρα των δύο ατόμων, αλλά στο ένα το ένζυμο εκφραζόταν μερικώς κατά 25% και βελτιώθηκε η ανοσολογική του αντίδραση, ενώ στο άλλο καθόλου. Σήμερα δοκιμάζονται πάνω από 300 πρωτόκολλα γονιδιακής θεραπείας που αφορούν ποικίλες ασθένειες, όπως λ.χ. αιμοφιλία, AIDS, κυστική ίνωση, διάφορους καρκίνους (π.χ. στήθους, γλυοβλαστώματος, κεφαλοτραχήλου, μελανώματος, πνεύμονα, οστεοσαρκώματος, ωοθηκών, προστάτη, παγκρέατος κ.ά.), Πάρκινσον, Αλτσχάιμερ, Χορεία του Χάντινγκτον, και πολλές άλλες διαταραχές, όπως η οικογενής υπερχοληστεριναιμία κ.ά.
Ενα σοβαρό πρόβλημα για τη γονιδιακή θεραπεία αφορά την ανεύρεση του κατάλληλου φορέα που θα μεταφέρει το φυσιολογικό (θεραπευτικό) γονίδιο στα κατάλληλα κύτταρα του σώματος. Για τον σκοπό αυτόν έχουν αναπτυχθεί τρεις βασικές στρατηγικές, που αφορούν: μηχανικές μεθόδους (ένεση, «γονιδιακά όπλα»), χημικές μεθόδους (συνδυασμός πλασμιδίων με κατιόντα, πολυμερή, λιποσώματα) και γενετικές προσεγγίσεις (γονιδιακός επανασχεδιασμός, ημιτεχνητοί ιοί κ.ά.). Πέραν τούτων, η έλλειψη αποτελεσματικών φορέων μεταφοράς του φυσιολογικού γονιδίου, η μη σταθερή και συνεχής έκφραση του μεταφυτευμένου γονιδίου, η ανεξέλεγκτη εμφύτευσή του στο χρωμόσωμα, οι ανοσολογικές αντιδράσεις που πιθανόν να αναπτύξει ο δέκτης και οι διάφορες δυσκολίες εντοπισμού και επιλογής του κατάλληλου τύπου των υπό θεραπεία κυττάρων είναι προβλήματα που δεν έχουν συναντήσει ακόμη την οριστική τους λύση.
Στο γενικό αυτό πλαίσιο έχουν αναπτυχθεί δύο μεγάλες στρατηγικές οι οποίες αφορούν τη γονιδιακή θεραπεία σωματικών κυττάρων: η εξωσωματική (ex vivo) και η ενδοσωματική (in vivo). Θα πρέπει επίσης να αναφερθεί ότι πέραν της γονιδιακής θεραπείας έχουν αναπτυχθεί και άλλες μορφές θεραπευτικών παραμέτρων των νουκλεϊνικών οξέων, όπως λ.χ. σχεδιασμένα ολιγονουκλεοτίδια και RNA ένζυμα που επιδιορθώνουν γονιδιακές μεταλλάξεις in vivo.
Κατά την εξωσωματική γονιδιακή θεραπεία πρέπει να απομονωθούν αυτόλογα κύτταρα κυρίως, κύτταρα που προέρχονται δηλαδή από τον κατάλληλο προς θεραπεία ιστό του αρρώστου, να διορθωθούν ως προς το ελάττωμά τους με τη μεταφορά του αντίστοιχου φυσιολογικού (θεραπευτικού) γονιδίου, να επιλεγούν και να καλλιεργηθούν όσα κύτταρα «επιδιορθώθηκαν» και να εμφυτευθούν στον άρρωστο ιστό. Πρόβλημα μπορεί να υπάρξει στον χρόνο εξωσωματικής καλλιέργειας των κυττάρων καθώς είναι γνωστό ότι τα κύτταρα θηλαστικών υφίστανται χρωμοσωματικές ανωμαλίες όταν καλλιεργούνται παρατεταμένα. Ενα άλλο θέμα που απασχολεί τους ειδικούς είναι και η αναλογία (η ποσότητα) των γενετικά τροποποιημένων κυττάρων που θα εισαχθούν στον άρρωστο ιστό.
Βλαστικά κύτταρα
Ατομα με γενετικές ασθένειες που αντιδρούν θετικά στη μεταμόσχευση μυελού των οστών φαίνεται ότι είναι πιο επιδεκτικά και για την εξωσωματική γονιδιακή θεραπεία. Ο λόγος βρίσκεται στο ότι ο μυελός των οστών έχει ολοδυναμικά αρχέγονα εμβρυϊκά κύτταρα, που μπορούν να διαιρεθούν και να διαφοροποιηθούν προς διάφορους σημαντικούς τύπους κυττάρων, όπως σε Β και Τ λεμφοκύτταρα, μακροφάγα, αιμοκύτταρα κ.ά. Η χρησιμότητα των αρχέγονων βλαστικών κυττάρων στη θεραπεία, π.χ., της συνδυασμένης σοβαρής ανοσοανεπάρκειας (SCID) βασίζεται στο γεγονός ότι η έλλειψη της Απαμινάσης της Αδενοσίνης προκαλεί υψηλά επίπεδα αδενοσίνης και δεσοξυαδενοσίνης στο αίμα, ουσιών που είναι τοξικές και θανατηφόρες για τα Β και Τ λεμφοκύτταρα τα οποία προέρχονται από τα προαναφερθέντα αρχέγονα βλαστικά κύτταρα. Η ένθεση λοιπόν του φυσιολογικού γονιδίου της Απαμινάσης της Αδενοσίνης στα κύτταρα αυτά, τα οποία θα μεταφυτευθούν στον άρρωστο, θα μειώσει την κυκλοφορία των προαναφερθεισών τοξικών ουσιών στο αίμα και θα εμποδίσει τον θάνατο των Β και Τ λεμφοκυττάρων.
Κατά την ενδοσωματική γονιδιακή θεραπεία το θεραπευτικό φυσιολογικό γονίδιο εισάγεται μέσω φορέων απευθείας στα κύτταρα του ιστού-στόχου του αρρώστου. Η χρησιμοποίηση, λ.χ., ρετροϊών ως τέτοιων φορέων αφορά μόνο τα κύτταρα που μπορούν να διαιρεθούν. Για τον λόγο αυτόν χρησιμοποιούνται και άλλοι ιοί ως φορείς (π.χ. αδενοϊοί, ιός του έρπητα), που όμως και αυτοί παρουσιάζουν προβλήματα επειδή οι πρωτεΐνες τους μπορεί να προκαλέσουν φλεγμονώδεις αντιδράσεις με αποτέλεσμα να μην μπορούν να χρησιμοποιηθούν επαναληπτικά. Χρησιμοποιούνται επίσης και μη ιικοί φορείς, όπως λ.χ. DNA που καλύπτεται μέσα σε έναν φάκελο λιπιδίων (λιπόσωμα) ή ακόμη και ένεση με καθαρό DNA. Η μεγάλη λοιπόν ποικιλία διαθέσιμων φορέων μπορεί να προσεγγίσει στόχους-ιστούς όπως το δέρμα, οι μύες, οι πνεύμονες, ο εγκέφαλος, το έντερο, ο σπλήνας, το συκώτι, και τα αιμοκύτταρα, μετατρέποντας ταυτόχρονα τη γονιδιακή θεραπεία σε ένα διεπιστημονικό πεδίο που προσεγγίζεται από ερευνητές των επιστημών της ζωής, γενετιστές, μοριακούς βιολόγους, βιοχημικούς, φυσιολόγους, χημικούς, φυσικούς, φαρμακολόγους, τοξικολόγους και γιατρούς.
Το μεγάλο άλμα
Παρά τη σημαντική όμως πρόοδο που έχει σημειωθεί τελευταία, τα προβλήματα είναι ακόμη πολλά. Γι’ αυτό απαιτείται μεγαλύτερη έμφαση και κατανόηση των πεδίων τα οποία αφορούν τους φορείς των υπό μεταφορά θεραπευτικών γονιδίων, την ανοσοβιολογία και την κυτταρική βιολογία. Η διαμεσολάβηση πολλών βημάτων μεταξύ της εφαρμογής της θεραπείας και της παρατήρησης εμφανών αποτελεσμάτων αφήνει πολλούς βαθμούς ελευθερίας, οι οποίοι πρέπει να χρησιμοποιούνται με ευφυΐα. Αλλωστε βρισκόμαστε μακριά ακόμη από την καλή και αποτελεσματική προσαρμογή των φορέων στις ιδιαιτερότητες των κυττάρων (π.χ. καρκινικών), τις οποίες δεν κατανοούμε ακόμη πλήρως. Ωστόσο, με τη βελτιωτική πορεία που παρατηρείται, το μεγάλο άλμα στη γονιδιακή θεραπεία είναι θέμα χρόνου και ίσως πάρει τη μορφή ρουτίνας στο όχι πολύ μακρινό μέλλον, ίσως ως το 2030 – όπως έχει γίνει, π.χ., και με τη μεταμόσχευση καρδιάς – παρά τα ανακύπτοντα πολλά προβλήματα που έχουν οδηγήσει ακόμη και σε θανάτους ή σε συχνή διακοπή της πειραματικής θεραπείας.
Η προηγηθείσα προσέγγιση αφορά καθαρά τη γονιδιακή θεραπεία σωματικών κυττάρων τα οποία δεν μεταβιβάζουν γενετική πληροφορία στην επόμενη γενιά. Αυτή τη διαδικασία έχουν αναλάβει τα γεννητικά κύτταρα τα οποία παράγουν τα σπερματοζωάρια και τα ωάρια, ανάλογα με το φύλο. Ως τώρα η προσέγγιση γονιδιακής θεραπείας γεννητικών κυττάρων θεωρείται απαγορευτική για βιοηθικούς αλλά και τεχνικούς λόγους. Στον αντίλογο αυτής της θεώρησης θα μπορούσε να αντιπαρατεθεί το επιχείρημα ότι με τη θεραπεία μιας γενετικής ανωμαλίας, η οποία θα απαλειφθεί και από τους απογόνους, μειώνουμε το γενετικό φορτίο του ανθρώπου και ταυτόχρονα ελαφρύνουμε και το κοινωνικό φορτίο που αφορά τη φροντίδα ανθρώπων με γενετικές ασθένειες.
Μια τέτοια προσέγγιση του προβλήματος ίσως θα είχε κάποιο νόημα σε μια ιδανική κοινωνία. Ωστόσο, πέραν του γεγονότος ότι είναι πιο δύσκολη η γενετική τροποποίηση γεννητικών κυττάρων, αν και έχει επιτευχθεί σε πειραματόζωα σε κάποιον βαθμό, και ο πληθυσμικός της επηρεασμός υπερβολικά μακροχρόνιος και άρα πρακτικά αμελητέος, το ερώτημα που προβάλλει αφορά και το επίπεδο στο οποίο θα περιορισθεί μια πιθανή τέτοια παρέμβαση. Γιατί μπορεί η γενετική τροποποίηση – «η γενετική θεραπεία» – να προχωρήσει και στη βελτίωση φυσιολογικών χαρακτηριστικών, στην ενισχυτική ιατρική, και να πυροδοτήσει την ανάπτυξη μιας νέας ευγονικής, μιας άλλης ρατσιστικής πρακτικής, που θα καταργήσει την αρχή των ίσων γενετικών ευκαιριών την οποία η φύση έχει κατακυρώσει. Η δημιουργία, π.χ., «παιδιών κατά παραγγελίαν», που επωάζει και η μεγεθυνόμενη και ανεξέλεγκτη χρησιμοποίηση γενετικών τεστ στο έμβρυο, θα προκαλέσει όχι μόνο ισχυρό κοινωνικό θόρυβο αλλά και παραπλανητικά σήματα στη δράση της φυσικής επιλογής, η οποία με τις άπειρες δοκιμές της «δημιούργησε» τη βιόσφαιρα και τον άνθρωπο, όπως είναι σήμερα, με τη φυσιολογική εξελικτική δυναμική του.
Η «αυτοκτονία» του καρκίνου
Εκτός από την εξωσωματική και ενδοσωματική γονιδιακή θεραπεία προσεγγίζονται ποικίλες άλλες μέθοδοι που στοχεύουν στον επηρεασμό της γονιδιακής έκφρασης, στην επιδιόρθωση της γενετικής βλάβης με σχεδιασμένα ολιγονουκλεοτίδια, στην ενεργοποίηση προφαρμάκων που βασίζονται σε γονίδια-στόχους κ.ά. Ενα σύστημα, π.χ., που χρησιμοποιείται είναι το γονίδιο HSVtk (του ιού του έρπητα) για την Κινάση της Θυμιδίνης. Το γονίδιο αυτό εισάγεται στα καρκινικά κύτταρα και αμέσως μετά εισάγεται μια χημική ουσία (GCV) με αποτέλεσμα τον μετασχηματισμό της σε άλλη (τριφωσφορική GCV) η οποία είναι τοξική για τα καρκινικά κύτταρα καθώς αναστέλλει την DNA-πολυμεράση, το ένζυμο για τον διπλασιασμό του DNA, τερματίζει τη σύνθεσή του και οδηγεί στην «αυτοκτονία» τους.
Η εκμετάλλευση της μεγάλης ελπίδας
Ενα κοινωνικό θέμα που πρέπει να μας απασχολήσει αφορά το ποιοι θα επωφεληθούν από την πρόοδο της γονιδιακής θεραπείας. Και δεν μπορεί να είναι άλλοι από τους έχοντες οικονομικήν επιφάνεια, τουλάχιστον στην αρχή, ώσπου να επεκταθεί και σε άλλα κοινωνικά στρώματα, μια διαδικασία που είναι συνήθης στη διαστολή της χρήσης της κάθε νέας τεχνολογίας. Αυτός όμως δεν μπορεί να είναι κυρίαρχος λόγος για την ακύρωση της προσπάθειας, όπως δεν πρέπει να περάσει μόνο στο ρεύμα της καθαρής εμπορευματοποίησης, στους κερδοσκόπους που πάντα καραδοκούν. Γιατί η γονιδιακή θεραπεία πρέπει από όνειρο να γίνει πραγματικότητα καθώς μεταφέρεται βαθμιαία από το ρεύμα της ερευνητικής προσέγγισης στο ρεύμα της κλινικής εφαρμογής. Είναι μια μεγάλη ελπίδα για την απάλυνση του ανθρώπινου πόνου, είναι μια κατάκτηση της γενετικής τεχνολογίας που πρέπει να καρπώνονται όλα τα μέλη της κοινωνίας για να κινείται μέσα στα επιτρεπτά βιοηθικά πλαίσια.
Γιατί, αν αρχίσουμε να αλλάζουμε γενετικά τον εαυτό μας και δεν περιοριστούμε στην αντιμετώπιση σωματικών γενετικών ασθενειών, κινδυνεύουμε από «οβιδιακές μεταμορφώσεις». Και η σύγχρονη Κίρκη φαίνεται πως γνωρίζει από «κλωνοποίηση» και μπορεί να πολλαπλασιαστεί επικίνδυνα με ενδεχόμενο αποτέλεσμα να «μεταμορφώσει» τον άνθρωπο και τις μελλοντικές κοινωνίες του. Γι’ αυτό στις δύο πιο ευγενείς αποστολές του ανθρώπου που αφορούν την απόκτηση της γνώσης και την επέκτασή της πρέπει να προστεθεί και η σωστή εφαρμογή της. Μια στρατηγική που αποτελεί αναμφίβολα μια δεοντολογική πυξίδα για την πορεία του τεχνικού πολιτισμού μας. Αυτό το πλαίσιο θα πρέπει να οριοθετεί τις φαντασιώσεις κάθε επίδοξου «μικρούλη Θεού», όπως και κάθε κερδοσκόπου ο οποίος θα θελήσει να λεηλατήσει τον σύγχρονο επιστημονικό θησαυρό.
Ο κ. Σταμάτης Ν. Αλαχιώτης είναι καθηγητής Γενετικής, πρόεδρος του Παιδαγωγικού Ινστιτούτου.
