Στα άδυτα του ανοσοποιητικού

Εχετε ποτέ σκεφθεί ποιος είναι ο ισχυρότερος διαχρονικός εχθρός του ανθρώπινου είδους; Οι επιστήμονες δεν έχουν καμία αμφιβολία γι’ αυτό: οι λοιμώξεις! Είναι βέβαιο ότι κατά τη διάρκεια της προϊστορίας η πλειονότητα των προγόνων μας αφανίστηκε από επιθέσεις μικροοργανισμών, ενώ στους ιστορικούς χρόνους ούτε οι λιμοί ούτε οι πόλεμοι κόστισαν περισσότερες ζωές απ’ ό,τι οι λοιμώξεις. Χαρακτηριστικό είναι το γεγονός ότι στη διάρκεια του 20ού αιώνα η ευλογιά ήταν η πρώτη αιτία θανάτου, ενώ ακόμη και σήμερα το ένα τρίτο των θανάτων ετησίως οφείλεται στις λοιμώξεις.

Εξελικτικά θεωρείται ότι οι μικροοργανισμοί άσκησαν ισχυρότατη επιλεκτική πίεση στο ανθρώπινο είδος και καθόρισαν τη γενετική μας σύσταση. Σκεφθείτε το: ακριβώς επειδή μπορούσαν να προσβάλλουν τεράστιους πληθυσμούς ατόμων που βρίσκονταν στην αναπαραγωγική ηλικία και να σκοτώνουν τη συντριπτική πλειονότητα από αυτούς, οι μικροοργανισμοί καθόρισαν ποιοι θα εναπομείνουν. Στην πράξη, οι εναπομείναντες δεν ήταν παρά αυτοί που έφεραν γονίδια που τους επέτρεπαν να αντιπαλέψουν τις εκάστοτε μικροβιακές επιθέσεις. Με άλλα λόγια, σε βάθος χρόνου η εξελικτική πίεση που άσκησε η παρουσία των μικροοργανισμών είχε ως αποτέλεσμα την επιλογή των γονιδίων που απαιτούνται για τη δημιουργία του ανθρώπινου ανοσοποιητικού συστήματος.

Αν και προϋπήρξαν των ανθρώπων κατά εκατομμύρια έτη, ο άνθρωπος δεν μπόρεσε να αντιληφθεί την παρουσία των μικροβίων παρά στα μέσα του 17ου αιώνα (μετά την ανακάλυψη του μικροσκοπίου). Χρειάστηκαν δε άλλοι δύο αιώνες για να συνδέσει την ύπαρξή τους με τις λοιμώξεις. Χάρη στις ανακαλύψεις των Λουί Παστέρ και Ρόμπερτ Κοχ, οι παθογόνοι μικροοργανισμοί μπήκαν κυριολεκτικά και μεταφορικά στο μικροσκόπιο των επιστημόνων του 19ου αιώνα, ενώ ο 20ός σημαδεύτηκε από την ανακάλυψη των αντιβιοτικών από τον Αλέξανδρο Φλέμινγκ.

Στη διάρκεια του 20ού αιώνα και μέσα από τη μελέτη των παθογόνων μικροοργανισμών έγινε σαφές ότι το ανθρώπινο ανοσοποιητικό σύστημα λειτουργούσε μέσα από δύο διαφορετικές, αλληλοσυμπληρούμενες και ενίοτε συνεργαζόμενες οντότητες, την έμφυτη και την επίκτητη ανοσία. Για την ανακάλυψη των λεπτομερειών της λειτουργίας του ανοσοποιητικού συστήματος εργάστηκε (και συνεχίζει να εργάζεται) μια σειρά φωτισμένων επιστημόνων, όπως καταδεικνύεται και από το γεγονός ότι το πεδίο της ανοσολογίας έχει διαχρονικά «σαρώσει» τα βραβεία Νομπέλ.

Ο νομπελίστας Μπρους Μπόιτλερ

Ενας από τους πλέον προσφάτως τιμηθέντες με την ύψιστη αυτή επιστημονική διάκριση είναι και ο Μπρους Μπόιτλερ (Bruce Beutler) από το Ιατρικό Κέντρο Southwestern του Πανεπιστημίου του Τέξας στο Ντάλας των ΗΠΑ. Ο καθηγητής Μπόιτλερ βρέθηκε στην Αθήνα στις αρχές της εβδομάδας που μόλις πέρασε προσκεκλημένος του καθηγητού και ακαδημαϊκού κ. Γιώργου Κόλλια. Το ΒΗΜΑScience συνάντησε τον αμερικανό επιστήμονα και παρακολούθησε τις διαλέξεις του τόσο κατά την τελετή υποδοχής του ως αντεπιστέλλοντος μέλους στην Ακαδημία Αθηνών όσο και κατά την τελετή αναγόρευσής του ως επίτιμου διδάκτορα της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Αθηνών, αλλά και κατά τη συνάντηση-συζήτησή του με φοιτητές η οποία διοργανώθηκε στο Ερευνητικό Κέντρο Βιοϊατρικών Επιστημών Αλέξανδρος Φλέμινγκ.

Ο Μπρους Μπόιτλερ τιμήθηκε με το βραβείο Νομπέλ Ιατρικής το 2011 για τη δουλειά του που έφερε στο φως ένα κεφαλαιώδους σημασίας μυστικό της έμφυτης ανοσίας και, καθώς συνεχίζει να εργάζεται στο πεδίο αυτό (το 2011 ήταν μόλις 54 ετών), είναι ο πλέον κατάλληλος να μας δώσει τις σημερινές συντεταγμένες ενός πεδίου από το οποίο περιμένουμε πολλά.

Το πρώτο πράγμα που κάνει ο ανθρώπινος οργανισμός κάθε φορά που δέχεται μια μικροβιακή επίθεση είναι η ανάπτυξη της φλεγμονής. Η φλεγμονή, η οποία καθιστά το περιβάλλον αφιλόξενο για τον εισβολέα, εμποδίζει την επέλασή του, αλλά ευθύνεται και για τα δυσάρεστα για εμάς συμπτώματα, όπως π.χ. ο πονόλαιμος ή ο υψηλός πυρετός. Υπάρχουν όμως και περιπτώσεις κατά τις οποίες η φλεγμονή αναπτύσσεται απουσία εισβολέα και τότε έχουμε την εμφάνιση των αυτοάνοσων νοσημάτων, όπου στοιχεία του εαυτού μας γίνονται αντιληπτά ως ξένα και προκαλούν την επίθεση του ίδιου μας του ανοσοποιητικού συστήματος. Αντιλαμβάνεται λοιπόν κανείς πόσο σημαντικό είναι να γνωρίζουμε τον τρόπο λειτουργίας του ανοσοποιητικού συστήματος προκειμένου να μπορέσουμε αφενός να το ενισχύσουμε στην προσπάθειά του να μας απαλλάξει από εισβολείς και αφετέρου να το φέρουμε στον «ίσιο δρόμο» όταν χάνει τις ισορροπίες του.

Βεβαίως, από τη θεωρία στην πράξη υπάρχει πάντα μια μεγάλη απόσταση και για να μπορέσει κανείς να παρέμβει σε ένα βιολογικό σύστημα που περιλαμβάνει εκατοντάδες μόρια πρέπει να το κάνει πρώτα «φύλλο και φτερό». Σε αυτή την κατεύθυνση εργάζονται σήμερα ο Μπρους Μπόιτλερ και οι συνεργάτες του οι οποίοι χρησιμοποιούν εργαλεία της σύγχρονης γενετικής προκειμένου να εντοπίσουν ένα προς ένα όλα τα γονίδια που εμπλέκονται στην έμφυτη ανοσία.

Αλλά ας πάρουμε τα πράγματα από την αρχή. Πριν από περίπου τρεις δεκαετίες ο Μπρους Μπόιτλερ έθεσε στον εαυτό του ένα πολύ δύσκολο ερώτημα. Θέλησε να μάθει πώς ξεκινά η φλεγμονώδης αντίδραση, πώς, δηλαδή, ο ανθρώπινος οργανισμός αντιλαμβάνεται ότι δέχεται επίθεση. Οι επιστήμονες γνώριζαν ήδη ότι η ενδοτοξίνη, ένας λιποπολυσακχαρίτης ο οποίος εντοπίζεται στην επιφάνεια του κυτταρικού τοιχώματος μιας συγκεκριμένης κατηγορίας βακτηρίων (τα αρνητικά κατά Gram βακτήρια, αυτά δηλαδή που δεν βάφονται από τη χρωστική Gram), ευθυνόταν για την πρόκληση μιας εξαιρετικά βίαιης και συχνά θανατηφόρου φλεγμονώδους αντίδρασης. Γνώριζαν επίσης ότι η παρουσία άλλων λιποπολυσακχαριτών είχε ως αποτέλεσμα την έναρξη της φλεγμονώδους αντίδρασης, η οποία, όπως κατέδειξε και ο Μπόιτλερ, ξεκινούσε με την απελευθέρωση ενός μορίου που σήμερα ονομάζεται TNF (Tumor Necrosis Factor, παράγοντας νέκρωσης των όγκων). Αξίζει εδώ να σημειωθεί ότι ο TNF είναι ο ενορχηστρωτής μιας πληθώρας διαδικασιών του ανοσοποιητικού συστήματος και ακριβώς γι’ αυτό αποτελεί στόχο θεραπειών για τον έλεγχο του ανοσοποιητικού.

Η απελευθέρωση του TNF (αλλά και άλλων ουσιών όπως οι ιντερλευκίνες και οι ιντερφερόνες) είναι η απόδειξη ότι ο οργανισμός έχει αντιληφθεί πως δέχεται επίθεση. Ετσι, στις αρχές της δεκαετίας του 1990 οι ερευνητές γνώριζαν τα μόρια των μικροοργανισμών που λειτουργούσαν σαν «κόκκινο πανί» για το ανοσοποιητικό σύστημα και γνώριζαν πολλά από τα μόρια που παρήγε το ανοσοποιητικό μας προκειμένου να αντιμετωπίσει τους παθογόνους μικροοργανισμούς. Αλλά δεν γνώριζαν ποια ήταν τα «μάτια» του ανοσοποιητικού συστήματος, δεν γνώριζαν μέσω ποιων μορίων το ανοσοποιητικό μας «έβλεπε» τους εισβολείς. Αυτά τα μάτια αποφάσισε να αναζητήσει ο Μπρους Μπόιτλερ, προφανώς σε πειραματόζωα. Αλλά όχι σε οποιαδήποτε πειραματόζωα: σε μεταλλαγμένους ποντικούς οι οποίοι δεν ήταν ευαίσθητοι στους λιποπολυσακχαρίτες. Δηλαδή, σε ποντικούς που δεν ήταν σε θέση να δουν τους λιποπολυσακχαρίτες των μικροοργανισμών και ως εκ τούτου δεν ανταποκρίνονταν στην παρουσία τους εκλύοντας τα μόρια της έμφυτης ανοσίας.

Η αδυναμία των πειραματοζώων αυτών να ανταποκριθούν στην παρουσία των λιποπολυσακχαριτών οφειλόταν στο γεγονός ότι έφεραν μεταλλάξεις στο γονίδιο που κωδικοποιούσε τη σύνθεση του μορίου-ματιού του ανοσοποιητικού συστήματος, για την ταυτότητα του οποίου κανείς δεν είχε την παραμικρή ιδέα! Ο καλύτερος τρόπος να περιγραφεί το εγχείρημα του Μπόιτλερ και των συνεργατών του είναι ότι η αναζήτησή τους έμοιαζε αναζήτηση «ψύλλων στ’ άχυρα»!

Απαιτήθηκε συστηματικότατη εργασία η οποία διήρκεσε μια πενταετία προκειμένου να εντοπιστεί το πολυπόθητο γονίδιο. Μέσω προσεκτικών γενετικών διασταυρώσεων οι ερευνητές αρχικά οριοθέτησαν την περιοχή στην οποία εντοπιζόταν το γονίδιο και στη συνέχεια διάβασαν όλη την αλληλουχία του DNA της προκειμένου να εντοπίσουν το μεταλλαγμένο γονίδιο. Στη συνέχεια χρειάστηκε να καταδείξουν ότι το προϊόν του γονιδίου αυτού είναι μια διαμεμβρανική πρωτεΐνη η οποία λειτουργεί ως υποδοχέας των λιποπολυσακχαριτών. Ειδικότερα η διαμόρφωση της πρωτεΐνης η οποία διαπερνά τη μεμβράνη κυττάρων του ανοσοποιητικού είναι τέτοια που το τμήμα της που εξέρχεται του κυττάρου να λειτουργεί ως υποδοχέας των λιποπολυσακχαριτών, ενώ μέσω του τμήματός της στο εσωτερικό του κυττάρου «συνομιλεί» με τον TNF δίνοντας το εναρκτήριο λάκτισμα για τη φλεγμονώδη αντίδραση.

Το μόριο, το οποίο ονομάστηκε TLR4, ανήκει σε μια μεγάλη οικογένεια μορίων με ταυτόσημη δράση και η πρώτη αποκάλυψή του από τον Μπόιτλερ πυροδότησε την αποκάλυψη των υπολοίπων από διάφορες ερευνητικές ομάδες. Οπως χαρακτηριστικά σημειωνόταν στην ανακοίνωση της Σουηδικής Ακαδημίας Επιστημών το 2011, η δουλειά του Μπόιτλερ αλλά και των επιστημόνων με τους οποίους μοιράστηκε το βραβείο Νομπέλ (του Jules Hoffmann, ο οποίος ανακάλυψε τον αντίστοιχο υποδοχέα στις μύγες, και του Ralf Steinman, οι ανακαλύψεις του οποίου αφορούν την επίκτητη ανοσία), «μας φέρνει κοντύτερα στον στόχο της θεραπείας και πρόληψης των λοιμωδών νόσων, του καρκίνου και των φλεγμονωδών νόσων, μέσω της κινητοποίησης και της ρύθμισης της έμφυτης και επίκτητης ανοσίας».

Οπως προαναφέρθηκε, για να μπορέσουν να επιτευχθούν αυτοί οι στόχοι είναι απαραίτητο να γνωρίζουμε λεπτομερώς όλους τους μοριακούς παίκτες στο παιχνίδι της ανοσίας. Και σε αυτό ακριβώς το σημείο έχει πια εστιάσει την προσοχή του ο Μπόιτλερ. Μόνο που τώρα δεν χρειάζεται πια να περιμένει για χρόνια για να πάρει τις απαντήσεις που αναζητεί. Πρώτον, επειδή το γονιδίωμα του ποντικού έχει αποκωδικοποιηθεί και υπάρχουν εργαλεία μελέτης γονιδιωμάτων που ήταν αδιανόητα πριν από μόλις 10 ή 15 χρόνια. Και δεύτερον, επειδή η αρχική γενετική διερεύνηση έδειξε τον δρόμο για τη συνέχεια: στο εργαστήριο του Μπόιτλερ έχει δημιουργηθεί ένα αρχείο μεταλλαγμένων πειραματόζωων που αποτελεί την πρώτη ύλη για τον εντοπισμό των μεταλλάξεων που προκαλούν δυσλειτουργίες του ανοσοποιητικού και την ταυτοποίηση των μορίων που ευθύνονται γι’ αυτές.