Τα γενετικά «μυστικά» μιας ελληνικής οικογένειας

Την εβδομάδα που μας πέρασε η Αντζελίνα Τζολί δημοσιοποίησε με επιστολή της στην εφημερίδα «The New York Times» την προσωπική της «ιατρική» ιστορία σχετικά με την προληπτική διπλή μαστεκτομή στην οποία υπεβλήθη με στόχο να αφήσει μακριά από τη ζωή της στα χρόνια που έρχονται τον καρκίνο του μαστού. Η είδηση αυτή που έκανε τον γύρο του κόσμου δεν θα αποτελούσε ποτέ είδηση αν η διάσημη ηθοποιός του Χόλιγουντ δεν βασιζόταν, όπως και πολλοί άλλοι άνθρωποι σήμερα, στη σχετικά νεοαποκτηθείσα γενετική γνώση που δείχνει τις «ομάδες υψηλού κινδύνου» για κάποιες (προς το παρόν μόνο κάποιες) νόσους. Η κυρία Τζολί, έχοντας ήδη βεβαρημένο οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του μαστού, έμαθε μέσω μιας εξέτασης ότι φέρει μεταλλάξεις στο γονίδιο ΒRCA1, οι οποίες αύξαναν τον κίνδυνο να νοσήσει από τη συγκεκριμένη μορφή της νόσου κατά 87%. Οπως αποδεικνύει η συγκεκριμένη «επώνυμη» περίπτωση που έλαβε (αναμενόμενη) δημοσιότητα –βέβαια πίσω της κρύβονται πολλές άλλες, «ανώνυμες» αλλά εξίσου σημαντικές ιστορίες -, η «βουτιά» που καταφέρνουν να κάνουν πλέον οι ειδικοί στα άδυτα του ανθρώπινου γονιδιώματος ανοίγει έναν ολόκληρο, καινούργιο κόσμο σε ό,τι αφορά τόσο την υγεία όσο και την ασθένεια του πληθυσμού.

Ο επικεφαλής της ερευνητικής ομάδας από το Πανεπιστήμιο Πατρών επίκουρος καθηγητής του Τμήματος Φαρμακευτικής κ. Γ. Πατρινός

Στο ίδιο πλαίσιο της πληρέστερης κατανόησης του ανθρώπινου οργανισμού με στόχο την πιο έγκυρη και έγκαιρη διάγνωση νόσων, ακόμη και την πρόληψή τους, κινείται και μια νέα ελληνική μελέτη που παρουσιάζει σήμερα «Το Βήμα». Ερευνητές του Πανεπιστημίου Πατρών με επικεφαλής τον επίκουρο καθηγητή του Τμήματος Φαρμακευτικής και γενικό γραμματέα του Συνδέσμου Ιατρικών Γενετιστών Ελλάδας κ. Γ. Πατρινό διεξήγαγαν για πρώτη φορά στη χώρα μας ανάλυση ολόκληρου του γονιδιώματος μιας ελληνικής οικογένειας φέρνοντας στο φως άγνωστα γενετικά «τερτίπια» που συνδέονται με την υγεία των μελών της και επιβεβαιώνοντας συγχρόνως την ύπαρξη μεταλλάξεων που έχουν σχετιστεί με συγκεκριμένα προβλήματα υγείας. Σύμφωνα με τον κ. Πατρινό η γενετική ανάλυση –και δη η ολοκληρωμένη –θα χαρίσει μελλοντικά στους ειδικούς το «πάνω χέρι» στην άνιση πολλές φορές ως σήμερα μάχη με «δύστροπες» ασθένειες. Η κυρία Τζολί (και όχι μόνο) σίγουρα θα συμφωνούσε με αυτή την άποψη.

Οι λεπτομέρειες της μελέτης σχετικά με την ανάλυση του γονιδιώματος επτά μελών της ίδιας ελληνικής οικογένειας αναμένεται να παρουσιαστούν από τον κ. Πατρινό κατά τη διάρκεια σχετικής ομιλίας που θα δοθεί την ερχόμενη Πέμπτη 23 Μαΐου (ώρα 17.30) στο ξενοδοχείο Hilton στο πλαίσιο του 39ου Ετήσιου Πανελληνίου Ιατρικού Συνεδρίου. Ομιλίες όπως αυτή δεν θα μπορούσαν να δοθούν αν η επιστήμη δεν ήταν πλέον σε θέση όχι μόνο να «σαρώσει» ένα μέρος του γενετικού υλικού μας αλλά και να το χαρτογραφήσει πλήρως.

Κάποτε το γονιδίωμά μας αποτελούσε έναν «άγνωστο τόπο» για τους ειδικούς, με αποτέλεσμα να μένει στο σκοτάδι ατελείωτη γνώση η οποία έχει αντίκτυπο στην υγεία εκατομμυρίων ατόμων. Τα τελευταία χρόνια όμως οι τεχνολογικές εξελίξεις οδήγησαν σε νέες μεθόδους προσδιορισμού της αλληλουχίας του DNA, οι οποίες έφεραν την προοπτική της εξατομικευμένης θεραπείας ακόμη πιο κοντά στην πραγμάτωση και θεμελίωσαν την έννοια της Γονιδιωματικής Ιατρικής. Τώρα πλέον είναι δυνατή όχι μόνο η ανάλυση των κωδικών περιοχών του DNA μας, των περιοχών δηλαδή που κωδικοποιούν για την παραγωγή πρωτεϊνών, αλλά ολόκληρου του γονιδιώματός μας –πρόκειται για την αποκαλούμενη ανάλυση της αλληλουχίας DNA 2ης γενιάς.

Οπως μας λέει ο κ. Πατρινός, η ανάλυση ολόκληρου του γονιδιώματος αποτελεί το «απαύγασμα» της γενετικής ανάλυσης, δείχνοντας τις τεράστιες δυνατότητές της για τον πληθυσμό. «Η ανάλυση μόνο των εξωνίων, δηλαδή μόνο των περιοχών που κωδικοποιούν για την παραγωγή πρωτεϊνών, έχει σημαντικούς περιορισμούς σε σύγκριση με την ανάλυση ολόκληρου του γονιδιώματος. Ποιοι είναι αυτοί οι περιορισμοί; Κατ’ αρχάς, η ανάλυση μόνο των κωδικών περιοχών αφήνει εκτός τις ρυθμιστικές και μη μεταφραζόμενες περιοχές, οι οποίες όμως εμπεριέχουν πολύ σημαντικό ποσοστό γενετικών αλλαγών κλινικού ενδιαφέροντος. Κατά δεύτερον, καθώς οι γνώσεις μας σχετικά με τα εξώνια είναι ελλιπείς, τα διαθέσιμα kit αφορούν μόνο την απομόνωση γνωστών εξωνίων και όχι όλων των κωδικών περιοχών του ανθρώπινου γονιδιώματος. Κατά τρίτον, η αποτελεσματικότητα της απομόνωσης των κωδικών περιοχών διαφέρει από kit σε kit, με αποτέλεσμα να μην εντοπίζονται όλες οι γενετικές βλάβες στα εξώνια. Τέλος, με βάση την υπάρχουσα γνώση, υπάρχει αβεβαιότητα σχετικά με το ποιες περιοχές στο γονιδίωμα είναι πράγματι κωδικές. Για τους παραπάνω λόγους, γίνεται αντιληπτό ότι μόνο η ανάλυση ολόκληρου του γονιδιώματος δίνει την πλήρη γενετική εικόνα ενός υγιούς ατόμου ή ενός ασθενούς για την πρόγνωση ή και τη διάγνωση γενετικών νοσημάτων».

Απεικόνιση της ανάλυσης ολόκληρου του γονιδιώματος ενός άνδρα της ελληνικής οικογένειας που μελέτησαν οι ερευνητές από την Πάτρα. Οι αριθμοί με έντονο μαύρο χρώμα υποδηλώνουν τα χρωμοσώματα ενώ οι αριθμοί από κάτω τους αντιστοιχούν σε εκατομμύρια βάσεις ο καθένας. Οι ομόκεντροι κύκλοι διαφορετικών χρωμάτων μαρτυρούν την ύπαρξη γενετικών αλλαγών και δομικών παραλλαγών στο γονιδίωμα του ατόμου. Οι πορτοκαλί γραμμές στο κέντρο υποδηλώνουν ανακατατάξεις μεγάλων τμημάτων χρωμοσωμάτων

Αυτή την πλήρη εικόνα συνέθεσαν και οι ειδικοί από το Πανεπιστήμιο της Πάτρας σε συνεργασία με την εταιρεία Complete Genomics με έδρα στο Mountain View της Καλιφόρνιας στις ΗΠΑ. Οι ερευνητές διεξήγαγαν ανάλυση ολόκληρου του γονιδιώματος της πρώτης ελληνικής οικογένειας, η οποία περιελάμβανε επτά μέλη σε τρεις γενιές. Τι προσφέρει η μελέτη ολόκληρων οικογενειών; ρωτήσαμε τον κ. Πατρινό. Εκείνος απάντησε: «Η κάθε οικογένεια έχει τα δικά της κληρονομικά χαρακτηριστικά, όπως π.χ. οστεοπόρωση, καρδιοπάθειες ή κληρονομικό καρκίνο του μαστού. Μέσω της εξέτασης και της ανάλυσης ολόκληρου του γονιδιώματος των μελών της οι επιστήμονες έχουν πολύ περισσότερες πιθανότητες να βρουν τις γενετικές αιτίες που οδηγούν σε αυτά τα νοσήματα».

Στην οικογένεια που εξέτασαν οι έλληνες επιστήμονες έχει κάνει την «επίσκεψή» της η κοιλιοκάκη –συμπτώματα της νόσου εμφανίζουν συγκεκριμένα δύο μέλη. Η κοιλιοκάκη «πλήττει» ποσοστό της τάξεως του 1% του πληθυσμού και αφορά δυσανεξία στη γλουτένη, μια πρωτεΐνη που περιέχεται στο σιτάρι, στο κριθάρι και στη σίκαλη. Τα άτομα με κοιλιοκάκη πρέπει να ακολουθούν εφ’ όρου ζωής διατροφή απαλλαγμένη από γλουτένη και σε περίπτωση που δεν συμμορφωθούν με το αυστηρό αυτό διαιτολόγιο κινδυνεύουν από καρκίνο του εντέρου ή άλλα προβλήματα, όπως η υπογονιμότητα και η οστεοπόρωση. Μάλιστα, όπως μας εξηγεί ο κ. Πατρινός, «μέσω της γενετικής ανάλυσής μας όχι μόνο επιβεβαιώθηκε η σύνδεση της κοιλιοκάκης με μια χρωμοσωμική περιοχή που είχε προταθεί πέρυσι από ερευνητική ομάδα στο εξωτερικό, αλλά εντοπίστηκε και συγκεκριμένη μετάλλαξη σε αυτή την περιοχή». Οι ερευνητές βρίσκονται τώρα σε φάση επαλήθευσης των ευρημάτων μελετώντας έναν ανεξάρτητο ευρωπαϊκό πληθυσμό σε συνεργασία με την Ευρωπαϊκή Εταιρεία Κοιλιοκάκης.

Μέσω της γενετικής ανάλυσης εντοπίστηκε επίσης ένα υποψήφιο γονίδιο που φαίνεται να συνδέεται με την κολπική μαρμαρυγή (καρδιακή αρρυθμία η οποία μπορεί να είναι απειλητική για τη ζωή αν δεν αντιμετωπιστεί), το οποίο διερευνάται τώρα περαιτέρω, αλλά και υποψήφια γονίδια που συνδέονται με τη μυωπία ή τη δυσχρωματοψία. Ταυτοποιήθηκαν παράλληλα περιοχές του γονιδιώματος που συνδέονται με ένα εξελικτικό χαρακτηριστικό, την έλλειψη φρονιμίτη στις νεότερες γενιές, ενώ αυτή τη στιγμή διερευνώνται κοινοί αιματολογικοί δείκτες και η σχέση τους με διαφορετικά γονίδια.

Οι επιστήμονες προχώρησαν και σε ανάλυση του γονιδιώματος άλλων 10 Ελλήνων με αμυοτροφική πλάγια –ή πλευρική –σκλήρυνση (ALS – νευροεκφυλιστική πάθηση που επηρεάζει τα νευρικά κύτταρα στον εγκέφαλο και στη σπονδυλική στήλη), καθώς και μιας τετραμελούς οικογένειας της οποίας ένα μέλος έπασχε από τη νόσο Behçet (σπάνια συστηµατική φλεγμονώδης αγγειοπάθεια που χαρακτηρίζεται από έλκη του στόματος ή των γεννητικών οργάνων, από οφθαλμική, αρθρική, δερματική ή αγγειακή προσβολή καθώς και προσβολή του νευρικού συστήματος). Συνολικά έχουν πλέον στα χέρια τους την πλήρη χαρτογράφηση του γονιδιώματος 21 Ελλήνων, η οποία μπορεί να αποδειχθεί «θησαυρός» σε πολλά επίπεδα έρευνας και ανάλυσης. Και αναλογίζεται κάποιος πόση ανάλυση χωρά όλη αυτή η νέα γνώση αν σκεφθεί ότι, όπως μας πληροφορεί ο κ. Πατρινός, μόλις για 14 άτομα υπάρχουν 9 terabytes γενετικής πληροφορίας!

Σύμφωνα με τον καθηγητή, «η ανάλυση ολόκληρου του γονιδιώματος οικογενειών έχει σημαντικά πλεονεκτήματα σε επίπεδο διάγνωσης ή και πρόγνωσης κληρονομικών ασθενειών, μια και η κάθε οικογένεια γνωρίζει την ύπαρξη κληρονομικών ασθενειών ή χαρακτηριστικών σε μέλη της (τάση για παχυσαρκία, ελλιπή ή μη απόκριση ή εμφάνιση συγκεκριμένων παρενεργειών σε συγκεκριμένα φάρμακα, κτλ.), γεγονός που καθιστά ευκολότερη τη συσχέτιση των χαρακτηριστικών αυτών με το γενετικό πρότυπο των μελών της οικογένειας. Με τον τρόπο αυτόν, εκτός των άλλων, ανοίγονται νέες προοπτικές στη συσχέτιση γονοτύπου-φαινοτύπου και κλινικής εικόνας για νέα σπάνια κληρονομικά νοσήματα με άμεσες προεκτάσεις στη διάγνωση ή και στην πρόγνωσή τους».

Η γενετική ανάλυση όμως υπόσχεται και εξατομίκευση της φαρμακευτικής αγωγής –φάρμακα «κομμένα και ραμμένα» στα μέτρα του κάθε ασθενούς. Εμβαθύνοντας και σε αυτό το πεδίο οι ερευνητές «διάβασαν» τα γονιδιώματα 70 ατόμων από το εξωτερικό (Καυκάσιοι και κινεζικής καταγωγής) που περιλαμβάνονταν σε βάσεις δεδομένων της Complete Genomics. Mελέτησαν συγκεκριμένα γονίδια που εμπλέκονται στον μεταβολισμό φαρμάκων προκειμένου να εντοπίσουν αν εκτός από τις γνωστές μεταλλάξεις που συνδέονται με το πώς μεταβολίζονται τα φάρμακα –είναι περί τις 2.000 –υπήρχαν και κάποιες καινούργιες. «Βρήκαμε ότι σε ένα μεγάλο μέρος οι μεταλλάξεις στα συγκεκριμένα γονίδια ήταν καινούργιες. Το γεγονός αυτό είναι πολύ σημαντικό. Πώς μεταφράζεται με απλά λόγια; Αν κάποιος μελετούσε έναν ασθενή με βάση μόνο τις υπάρχουσες γνωστές μεταλλάξεις στα γονίδια που σχετίζονται με τον μεταβολισμό φαρμάκων, μπορεί να λάμβανε ένα ψευδώς αρνητικό αποτέλεσμα. Και όμως, η καινούργια γνώση θα του έδειχνε ότι υπάρχουν και άλλες μεταλλάξεις που παρεμβαίνουν στον σωστό μεταβολισμό της φαρμακευτικής θεραπείας» εξηγεί ο έλληνας επιστήμονας.

Μπορεί επιστημονικώς όλα αυτά να είναι «καλά καγαθά», ωστόσο υπάρχουν πρακτικά αλλά και ηθικά ζητήματα που δεν μπορούν να παραβλεφθούν. Κατ’ αρχάς, το κόστος για την ολοκληρωμένη ανάλυση του γονιδιώματος είναι της τάξεως των 5.000 δολαρίων κατ’ άτομο –ποσό απαγορευτικό για πολλούς, αν όχι για τους περισσότερους. «Μπορεί αυτό το ποσό να φαίνεται μεγάλο, αναλογιστείτε όμως ότι λίγα χρόνια πριν η αντίστοιχη ανάλυση κόστιζε εκατοντάδες χιλιάδες δολάρια. Με την πρόοδο της τεχνολογίας το συγκεκριμένο κόστος πέφτει συνεχώς χάρη σε νέα, γρήγορα μηχανήματα. Δεν είναι τυχαίο ότι το Εθνικό Ινστιτούτο για την Ερευνα στο Ανθρώπινο Γονιδίωμα των ΗΠΑ έχει θέσει ως στόχο το κόστος της ανάλυσης ολόκληρου του γονιδιώματος να φθάσει τα 1.000 δολάρια στα τέλη του 2013 –εκτιμάται μάλιστα ότι στα επόμενα δύο ως τρία χρόνια πιθανώς θα πέσει και κάτω από τα 1.000 δολάρια. Απώτερος στόχος είναι κάποια ημέρα όταν γεννιέται ένα παιδί να βγαίνει από το μαιευτήριο με τον πλήρη χάρτη του γονιδιώματός του».

Εστω και αν κάτι τέτοιο μπορεί κάποια ημέρα να συμβεί σε μαζική κλίμακα, πρέπει να συμβεί; Και αυτό διότι δεν είναι λίγοι εκείνοι που αναφέρουν ότι υπάρχουν και ηθικά ζητήματα που εγείρονται με την ενδελεχή γενετική γνώση. Αν στο όχι και τόσο μακρινό μέλλον γνωρίζουμε από την ημέρα της γέννησης ενός ανθρώπου από τι είναι πιθανό να νοσήσει στο μέλλον του, πώς μπορούν τόσο η κοινωνία όσο και οι υποψήφιοι εργοδότες ή τα ασφαλιστικά ταμεία, ακόμη και το ίδιο το άτομο, να διαχειριστούν αυτή την πιθανότητα; Ο κ. Πατρινός απαντά ότι η λέξη-«κλειδί» είναι ακριβώς η… πιθανότητα. «Κατά μέσο όρο κάθε γονιδίωμα διαβάζεται περί τις 30-40 φορές ώστε να εξαχθούν συμπεράσματα. Φανταστείτε ότι στο πλαίσιο της δικής μας μελέτης το κάθε γονιδίωμα διαβάστηκε 110 φορές! Παρά ταύτα, όσες φορές και αν διαβαστούν τα στοιχεία, μπορεί να υπάρχουν λάθη. Και γι’ αυτό δεν μπορούμε να είμαστε σίγουροι ότι κάτι θα συμβεί –μην ξεχνούμε ότι εκτός από τα γονίδιά μας σημαντικό ρόλο στην εμφάνιση νόσων παίζει και το περιβάλλον. Ωστόσο η γενετική γνώση μπορεί να αποδειχθεί πολύτιμη και κυρίως σε άτομα με βεβαρημένο οικογενειακό ιστορικό. Ετσι λοιπόν ένας άνθρωπος θα είναι σε θέση να ξέρει από νωρίς στη ζωή του αν κινδυνεύει από μια νόσο, να εξετάζεται συχνά ώστε να δράσει προληπτικά ή να διαγνωστεί σε πρώιμο στάδιο όταν μπορεί να παρέμβει αποτελεσματικότερα» υποστηρίζει ο ειδικός.

Πρέπει λοιπόν να ξέρουμε πώς θα διαβάσουμε το βιβλίο της ζωής που μέχρι πρότινος είχε ακόμη και για τους επιστήμονες μόνο «λευκές σελίδες» και να βγάλουμε τα σωστά… ηθικά διδάγματα από την ανάγνωσή του. Το μόνο σίγουρο είναι ότι στο συγκεκριμένο «βιβλίο» έχουν να συμπληρωθούν πολλά κεφάλαια ακόμη. To be continued…