Ελληνική επίθεση στη λευχαιμία

Τα μυστικά ενός καρκίνου πολύ «δύσκολου» που δυστυχώς «προτιμά» μικρά παιδιά έφεραν στο φως έλληνες ερευνητές του Πανεπιστημίου της Νέας Υόρκης, όπως ανέφεραν σε δημοσίευσή τους την περασμένη Δευτέρα 23 Ιουλίου στην έγκριτη επιστημονική επιθεώρηση «Nature Medicine». Ο λόγος για την Τ οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία, έναν καρκίνο του αίματος και του μυελού των οστών ο οποίος αφορά το 20%-25% του συνόλου των λευχαιμιών.

Προκειμένου να φανερώσουν τα κρυφά μονοπάτια ανάπτυξης της οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας, οι επιστήμονες με πρώτο συγγραφέα τον μεταδιδακτορικό ερευνητή δρα Νίκο Κούρτη και υπό την εποπτεία του καθηγητή της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου της Νέας Υόρκης και διευθυντή του Τμήματος Παθολογίας δρος Ιωάννη Αϋφαντή (συμμετείχαν επίσης, μεταξύ άλλων, δύο ακόμη Ελληνες, ο Χαράλαμπος Λάζαρης και ο Αριστοτέλης Τσιρίγος) βρήκαν ένα μονοπάτι γνωστό γενικώς στην επιστήμη, άγνωστο όμως σε ό,τι αφορά τον ρόλο του στον καρκίνο. Ενα μονοπάτι που υπό φυσιολογικές συνθήκες λειτουργεί ως ασπίδα των υγιών κυττάρων σώζοντάς τα από το θερμικό σοκ που μπορεί να υφίστανται εξαιτίας πλήθους αιτίων –εκτός από την υψηλή θερμοκρασία τέτοια αίτια είναι διαφορετικές ουσίες και άλλοι περιβαλλοντικοί τοξικοί παράγοντες που προκαλούν βιολογικό στρες –στο οποίο ο καρκίνος κάνει «αεροπειρατεία» λαμβάνοντας τον έλεγχό του για να επιβιώσει και να θεριέψει. Η νέα αυτή γνώση θεωρείται άκρως σημαντική καθώς αναμένεται να οδηγήσει τις θεραπείες για την οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία σε… άλλα, αποτελεσματικότερα στοχευμένα μονοπάτια, με πολύ λιγότερες παρενέργειες σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία που λαμβάνουν σήμερα οι ασθενείς και η οποία πλήττει και φυσιολογικά κύτταρα εκτός από τα καρκινικά. Τα πρώτα επιστημονικά βήματα μάλιστα προς τους καινούργιους θεραπευτικούς δρόμους έχουν ήδη γίνει και, σύμφωνα με τα όσα αναφέρει ο δρ Αϋφαντής στο «Βήμα», μέσα στα επόμενα πέντε χρόνια πιθανότατα ασθενείς με Τ οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (και ίσως όχι μόνο) θα ακολουθούν ένα μονοπάτι πολύ πιο φωτεινό στη μάχη με τη νόσο τους.

Ας ξετυλίξουμε όμως τον μίτο του ερευνητικού μονοπατιού των ειδικών από το Πανεπιστήμιο της Νέας Υόρκης πιάνοντας αυτό το κουβάρι από την αρχή του και εξηγώντας τι είναι η Τ οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία. Σε αυτόν τον τύπο λευχαιμίας ο μυελός των οστών παράγει υπερβολικό αριθμό ανώριμων κυττάρων του αίματος –τους αποκαλούμενους λεμφοβλάστες –που πολλαπλασιάζονται με μεγάλη ταχύτητα αναστέλλοντας την παραγωγή των φυσιολογικών στοιχείων του αίματος, συμπεριλαμβανομένων των ερυθρών αιμοσφαιρίων, των αιμοπεταλίων και των λευκών αιμοσφαιρίων. Με δεδομένο ότι οι λεμφοβλάστες –προέρχονται από ένα λεμφικό πρόδρομο κύτταρο Β ή Τ με αποτέλεσμα οι οξείες λευχαιμίες να είναι επίσης δύο τύπων, Β και Τ –είναι ανώριμα κύτταρα, δεν είναι σε θέση να καταπολεμήσουν τους «εχθρούς», με αποτέλεσμα οι ασθενείς να κινδυνεύουν από λοιμώξεις, αναιμία και αιμορραγίες.

Ας προχωρήσουμε ένα βήμα πιο πέρα στο επιστημονικό μονοπάτι και ας συναντήσουμε τώρα την αποκαλούμενη απόκριση στο θερμικό σοκ (heat shock response, HSR) η οποία και αποδείχθηκε κλειδί στη συγκεκριμένη μελέτη. Η απόκριση στο θερμικό σοκ αποτελεί έναν προστατευτικό μηχανισμό που δημιουργήθηκε κατά την εξέλιξη με σκοπό την προστασία των φυσιολογικών κυττάρων από ακραίες και βλαβερές συνθήκες, όπως η υψηλή θερμοκρασία. Σε αυτό το μοριακό μονοπάτι όμως, όπως είδαν οι ερευνητές μέσα από πειράματα σε δείγματα ασθενών στο εργαστήριο αλλά και σε ποντίκια-μοντέλα λευχαιμίας, βασίζεται και η λευχαιμία για να επιβιώσει και να εξαπλωθεί.

Οπως εξηγεί ο δρ Κούρτης «κατά την καρκινογένεση, λόγω του ανεξέλεγκτου πολλαπλασιασμού, τα καρκινικά κύτταρα έρχονται αντιμέτωπα με στρεσογόνες συνθήκες, όπως το οξειδωτικό περιβάλλον, η έλλειψη θρεπτικών ουσιών καθώς και συνθήκες που αλλοιώνουν τη δομή των πρωτεϊνών. Για τον λόγο αυτόν βασίζονται απόλυτα στη σωστή λειτουργία πρωτεϊνών που δρουν προστατευτικά καταστέλλοντας τις συνέπειες των τοξικών συνθηκών. Είδαμε λοιπόν από τα πειράματά μας ότι τα λευχαιμικά κύτταρα εξαρτώνται πλήρως από ένα τέτοιο προστατευτικό μονοπάτι, αυτό της απόκρισης στο θερμικό σοκ. Μάλιστα όταν παρεμποδίσαμε γενετικώς τη λειτουργία της κύριας πρωτεΐνης του μονοπατιού που ονομάζεται HSF1 (Heat Shock Transcription Factor 1) και η οποία έχουμε δει ότι υπερεκφράζεται στους ασθενείς με Τ οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία, τα λευχαιμικά κύτταρα πέθαναν. Είναι αξιοσημείωτο ότι ποντίκια με λευχαιμία στα οποία στοχεύσαμε αυτή την πρωτεΐνη με ένα φάρμακο, διακόπτοντας τη λειτουργία του μονοπατιού, έζησαν μια φυσιολογική ζωή μετά την παρέμβασή μας. Τα καρκινικά τους κύτταρα εξαφανίστηκαν ενώ τα φυσιολογικά έμειναν ανέπαφα».

Πώς όμως η λευχαιμία «αλώνει» το μονοπάτι που… σβήνει φωτιές στον οργανισμό; Οι επιστήμονες ανακάλυψαν ότι καταλυτικό ρόλο παίζει η πρωτεΐνη NOTCH1 η οποία είναι εκείνη που οδηγεί την καρκινογένεση στους περισσότερους ασθενείς με τον συγκεκριμένο τύπο λευχαιμίας –συγκεκριμένα το μονοπάτι NOTCH1 είναι ενεργοποιημένο σε ποσοστό άνω του 90% των ασθενών με Τ οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία. «Η NOTCH1 αποκτά τον πλήρη έλεγχο της λειτουργίας του μονοπατιού απόκρισης στο θερμικό σοκ με στόχο να εκτονώσει το στρες που δέχονται τα καρκινικά κύτταρα ώστε να μπορούν να πολλαπλασιαστούν ανεξέλεγκτα… με την ησυχία τους» σημειώνει ο δρ Αϋφαντής.

Ολα αυτά που μπορεί να σας φαίνονται άκρως τεχνικά και επιστημονικά έχουν μια πολύ «απτή» μετάφραση: αποτελεσματικότερη αντιμετώπιση της νόσου και καλύτερη επιβίωση για τους ασθενείς. Ηδη, όπως μας πληροφορούν οι έλληνες ερευνητές, το εύρημα σχετικά με την πρωτεΐνη NOTCH1 έφερε στο φως έναν νέο βιοδείκτη ο οποίος μπορεί να προβλέψει ποιοι ασθενείς που πάσχουν από λευχαιμία θα ωφεληθούν από φάρμακα τα οποία θα αναστέλλουν τη λειτουργία του μονοπατιού απόκρισης στο θερμικό σοκ. «Θα μπορούμε να απομονώνουμε λευχαιμικά κύτταρα από τον κάθε ασθενή και να τα ελέγχουμε για τα επίπεδα NOTCH1. Οσοι ασθενείς έχουν υψηλά επίπεδα θα είναι και οι υποψήφιοι για τις νέες, στοχευμένες θεραπείες».

Αλλά και όταν ο δρ Κούρτης μιλά για νέες θεραπείες δεν κινείται σε θεωρητικά μονοπάτια καθώς η θεωρία έχει ήδη αρχίσει να μετατρέπεται σε πράξη. «Η σκέψη μας είναι να χτυπήσουμε τις πρωτεΐνες του μονοπατιού απόκρισης στο θερμικό σοκ με αναστολείς. Συνεργαζόμαστε ήδη με το Κέντρο για τον Καρκίνο Memorial Sloan Kettering εδώ στη Νέα Υόρκη όπου βρίσκονται σε κλινικές δοκιμές κάποιοι αναστολείς για συμπαγείς όγκους, οι οποίοι όμως πιστεύουμε ότι θα είναι αποτελεσματικοί και ενάντια στην Τ οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία. Και αυτό διότι αναστέλλουν τη λειτουργία της πρωτεΐνης HSP90 η οποία αποτελεί ισχυρό παίκτη στo μοριακό μονοπάτι απόκρισης στο θερμικό σοκ. Σχεδιάζουμε κλινικές δοκιμές ενός τέτοιου αναστολέα οι οποίες αναμένεται να ξεκινήσουν στο τέλος του 2018 ή στις αρχές του 2019 στο Νοσοκομείο του Πανεπιστημίου της Νέας Υόρκης. Αυτή τη στιγμή βρισκόμαστε σε φάση κατηγοριοποίησης ασθενών».

Με δεδομένο ότι σήμερα οι χημειοθεραπείες στις οποίες υποβάλλονται οι ασθενείς με τον συγκεκριμένο τύπο λευχαιμίας συνδέονται με πλήθος προβλημάτων –από νοητική υστέρηση στα παιδιά ως και εμφάνιση δευτερογενών όγκων σε παιδιά και ενηλίκους –η προοπτική για στοχευμένες θεραπείες χαράζει νέα μονοπάτια, άκρως αισιόδοξα. Μάλιστα ίσως αυτές οι θεραπείες που υπόσχονται πολύ λιγότερες παρενέργειες μπορούν να χαρίσουν ελπίδα και για άλλες μορφές λευχαιμίας. «Μελετούμε αυτή τη στιγμή την οξεία μυελογενή λευχαιμία και αναμένεται να διευρύνουμε τις έρευνές μας στο μέλλον» αναφέρει ο δρ Αϋφαντής. Οι καλοί οι επιστήμονες ξέρουν (πλέον) και άλλα μονοπάτια για να πολεμήσουν τη λευχαιμία και ελπίζουμε να τα περπατήσουν ως το τέλος τους, που θα σημάνει μια νέα αρχή για πολλούς ασθενείς.