Γονίδια και μεταλλάξεις

Τα καρδιαγγειακά νοσήματα αποτελούν την κύρια αιτία θανάτου στον σύγχρονο δυτικό κόσμο και, παρά τη μεγάλη πρόοδο που έχει συντελεσθεί στην πρόληψη και στην αντιμετώπισή τους, οι κλασικές μέθοδοι παρέμβασης είναι συχνά ανεπαρκείς ή συνοδεύονται από διάφορες, σοβαρές πολλές φορές, ανεπιθύμητες ενέργειες. Σήμερα πολλές συμβατικές μέθοδοι θεραπείας στοχεύουν στις συνέπειες (όπως π.χ. στην ισχαιμία) παρά στις αιτίες της νόσου (όπως π.χ. είναι η αθηροσκλήρυνση). Επιπλέον παρατηρείται και κάποια ανακολουθία στις φαρμακευτικές παρεμβάσεις μας που συνίσταται στο ότι τα περισσότερα νοσήματα σήμερα αποτελούν «τοπικά προβλήματα» ενώ οι φαρμακευτικές θεραπείες που επιλέγονται είναι συστηματικές, επιδρούν δηλαδή όχι μόνο τοπικά αλλά, μέσω της κυκλοφορίας του αίματος, σε μεγάλο αριθμό οργάνων ή συστημάτων του ανθρώπινου οργανισμού. Αυτό το στοιχείο μειώνει σημαντικά την αποτελεσματικότητα του φαρμακευτικού οπλοστασίου μας.

Οι παραπάνω προβληματισμοί κατέστησαν έντονη την ανάγκη να μάθουμε περισσότερα για τους παθογενετικούς μηχανισμούς που οδηγούν στα καρδιαγγειακά νοσήματα, τα οποία αποτελούν βασικά νοσήματα του ενδοθηλίου, ενός εσωτερικού χιτώνα που σαν λεπτή «φόδρα» καλύπτει τα αγγεία μας. Το ενδοθήλιο λοιπόν αποτελεί σήμερα το κεντρικό σημείο αναφοράς όλων των διεθνών ερευνητικών κέντρων που ασχολούνται με τα καρδιαγγειακά νοσήματα. Αιχμή του δόρατος στην προσπάθειά μας αυτή αποτελεί η μοριακή βιολογία, η εκπληκτική πρόοδος της οποίας μας εφοδίασε με την απαραίτητη τεχνολογία για την κλινική πλέον εφαρμογή της γονιδιακής θεραπείας.

Μόλις πριν από μία δεκαετία, στις 14 Σεπτεμβρίου 1990, ξεκίνησε το πρώτο ερευνητικό πρωτόκολλο γονιδιακής θεραπείας σε ασθενείς με έλλειψη ενός ενζύμου, της απαμινάσης της αδενοσίνης. Σήμερα πάνω από 250 κλινικές μελέτες γονιδιακής θεραπείας σε ανθρώπους είναι σε εξέλιξη σε όλον τον κόσμο. Καθημερινά ανακαλύπτονται δεκάδες ουσίες που εμπλέκονται τόσο στην ομαλή λειτουργία όσο και στη δυσλειτουργία του ενδοθηλίου, που αποτελεί και τον προάγγελο της αθηρωμάτωσης, της δημιουργίας δηλαδή αθηρωματικών πλακών που προκαλούν συχνά σημαντικές στενώσεις στα αγγεία μας περιορίζοντας σταδιακά τον αυλό τους και συνακόλουθα και τη ροή του αίματος σε αυτά.

Από την άλλη μεριά η γενετική προχωρεί ακάθεκτη στην αποκωδικοποίηση όλο και περισσοτέρων γονιδίων που οι μεταλλάξεις τους, δηλαδή η γενετική τους αλλοίωση κατά τη μεταβίβασή τους από γενιά σε γενιά, θεωρούνται υπεύθυνες για την εμφάνιση σοβαρών καρδιακών παθήσεων. Ετσι αρχίζει σιγά σιγά να γίνεται πράξη η πρώιμη διάγνωση, πριν από την έναρξη συμπτωμάτων, καρδιακών παθήσεων με γενετικό υπόβαθρο όπως το σύνδρομο του μακρού QT, το οποίο ευθύνεται για ορισμένες περιπτώσεις επικίνδυνων καρδιακών αρρυθμιών ή και αιφνιδίου θανάτου σε φαινομενικά υγιείς ενηλίκους. Εχει βρεθεί ότι το σύνδρομο αυτό μεταβιβάζεται στους απογόνους είτε με τον αυτοσωματικό κυρίαρχο τύπο, όπου αρκεί για την εμφάνιση του συνδρόμου να πάσχει ο ένας γονέας, είτε σπανιότερα με τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο τύπο, όπου για να εμφανισθεί η νόσος πρέπει να είναι φορείς και οι δύο γονείς. Εχουν ως τώρα βρεθεί πέντε τουλάχιστον μεταλλάξεις στα χρωμοσώματα 3, 4, 7, 11 και 21.

Μία άλλη, αρκετά συχνότερη, γενετικά μεταβιβαζόμενη νόσος, που αποτελεί πεδίο εντατικής έρευνας, είναι η υπερτροφική αποφρακτική μυοκαρδιοπάθεια, η οποία ευθύνεται για δεκάδες αιφνίδιους θανάτους παιδιών ή εφήβων κατά τη διάρκεια κάποιας αθλητικής δραστηριότητας και στη χώρα μας. Σήμερα έχουν αποκρυπτογραφηθεί επτά γονίδια που οι μεταλλάξεις τους ευθύνονται για τη νόσο, τα κυριότερα όμως από αυτά είναι τρία: το γονίδιο της βαριάς αλύσου, της β-μυοσίνης, της τροπονίνης Τ και της πρωτεΐνης C. Η πρόοδος της μοριακής βιολογίας μάς επιτρέπει σήμερα να ανιχνεύσουμε πρώιμα τη νόσο, στις περισσότερες περιπτώσεις ακόμη και σε ασυμπτωματικούς εφήβους, και να ελέγξουμε όλα τα μέλη των οικογενειών τους δίνοντας έτσι από νωρίς την κατάλληλη προφυλακτική θεραπεία. Σημαντική προσπάθεια στον τομέα της πρώιμης ανίχνευσης της νόσου γίνεται και στη χώρα μας με στόχο τη μελλοντική πλήρη χαρτογράφηση των οικογενειών που φέρουν τη νόσο σε όλη την ελληνική επικράτεια.

Επιπλέον σήμερα καταβάλλεται προσπάθεια γενετικής προσέγγισης και ενός άλλου σύγχρονου «φονιά» νέων ανθρώπων: της αρρυθμιογόνου δυσπλασίας της δεξιάς κοιλίας. Και εδώ η μελλοντική πρώιμη ανίχνευση της ασθένειας αυτής θα σώσει πολλές ζωές που αλλιώς θα χάνονταν αιφνίδια σε κάποιο επεισόδιο κακοήθους καρδιακής αρρυθμίας. Μία υποκατηγορία της συγγενούς αυτής πάθησης είναι και η νόσος της Νάξου που ενδιαφέρει κυρίως εμάς τους Ελληνες. Ολόκληρες οικογένειες έχουν ως σήμερα αποδεκατισθεί καταγράφοντας στο ιστορικό τους δεκάδες ανεξιχνίαστους αιφνίδιους θανάτους.

Πολλών άλλων νοσημάτων, γενετικά καθορισμένων, όπως η διατατική μυοκαρδιοπάθεια που χαρακτηρίζεται από προοδευτική διάταση της καρδιάς με επακόλουθη καρδιακή ανεπάρκεια και κακή πρόγνωση, το σύνδρομο Brugada, ακόμη και η κληρονομούμενη κολπική μαρμαρυγή, αρχίζει μόλις τώρα να αποκαλύπτεται το μυστήριο της «καταγωγής» τους.

Προσυμπτωματική πρώιμη διάγνωση μπορεί πλέον να γίνει και για το σύνδρομο Marfan, το οποίο παρατηρείται σε ιδιαίτερα υψηλόσωμα άτομα με ανευρυσματική διάταση της αορτής τους που καταλήγει σε ρήξη και πρόωρο θάνατο. Εχει πλέον βρεθεί το αίτιο: πρόκειται για μετάλλαξη του γονιδίου της φιμπριλλίνης στο χρωμόσωμα 15. Ετσι μπορούμε πλέον να κάνουμε ακόμη και προγενετικό έλεγχο με σκοπό την τελική εξάλειψη της νόσου από μία οικογένεια. Το επόμενο βήμα θα είναι να «επιδιορθώσουμε» αυτή τη μετάλλαξη στους ήδη πάσχοντες ασθενείς εμφυτεύοντάς τους διορθωμένο από το εργαστήριο νέο γενετικό υλικό. Ετσι θα μπορέσουμε στο μέλλον να σταματήσουμε την εξέλιξη της πάθησης αυτής ή και να τη θεραπεύσουμε τελείως.

Σημαντική πρόοδος έχει συντελεσθεί και στην αντιμετώπιση ασθενών με υπερλιπιδαιμία, με αυξημένη δηλαδή χοληστερίνη στο αίμα τους. Συγκεκριμένα η έρευνα εστιάστηκε σε ασθενείς με μία επικίνδυνη κληρονομική ασθένεια: την ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία που χαρακτηρίζεται από σχετική πλήρη έλλειψη του ηπατικού υποδοχέα της LDL, της «κακής» δηλαδή χοληστερόλης. Ετσι οι ασθενείς που πάσχουν από τη νόσο αυτή έχουν από την παιδική τους ηλικία πολύ υψηλά επίπεδα LDL και δεν ανταποκρίνονται στη συνήθη φαρμακευτική αγωγή με αποτέλεσμα σοβαρή και πρώιμη αθηροσκλήρωση. Οι ασθενείς αυτοί μέχρι πρότινος ήταν καταδικασμένοι να υποστούν ένα βαρύ καρδιακό επεισόδιο, συχνά έμφραγμα του μυοκαρδίου, ως την ηλικία των 25-30 ετών.

Γίνονται πλέον σοβαρές προσπάθειες να αντιμετωπισθεί η μορφή αυτής της υπερχοληστερολαιμίας με την πρόοδο της μοριακής βιολογίας. Συγκεκριμένα οι ερευνητές αφαιρούν μερικά κύτταρα από το ήπαρ του ασθενούς, μεταφέρουν σε αυτά το σωστό γονιδιακό υλικό που είναι υπεύθυνο για τον υποδοχέα της LDL, αφού τα καλλιεργήσουν πρώτα στο εργαστήριο, και στη συνέχεια γίνεται έγχυση των γενετικά τροποποιημένων αυτών κυττάρων, μέσω καθετήρα, στον ανθρώπινο οργανισμό με τελικό προορισμό τους εκ νέου το ήπαρ του ασθενούς. Αυτή η μέθοδος οδηγεί σε ταχεία μείωση της «κακής» χοληστερόλης LDL και αύξηση της «καλής» χοληστερόλης HDL ενώ παράλληλα γίνεται αποτελεσματικότερη και η φαρμακευτική θεραπεία.

Η αρτηριακή υπέρταση, που σκοτώνει εκατομμύρια ανθρώπους στον πολιτισμένο κόσμο κάθε χρόνο, αποτελεί έναν άλλο βασικό στόχο της μοριακής βιολογίας. Η υπέρταση είναι μία πολυπαραγοντική νόσος και συχνά απαντάται σε μέλη της ίδιας οικογένειας. Η σύγχρονη έρευνα έχει ήδη αναδείξει περίπου εννέα γονίδια που ενέχονται στη νόσο με κυριότερα τα γονίδια του αγγειοτενσινογόνου, της συνθετάσης της αλδοστερόνης, της καλλικρεΐνης κ.ά.

Εκεί όμως όπου πραγματικά συντελείται αργά αλλά σταθερά μια «επανάσταση» της μοριακής βιολογίας είναι στην αντιμετώπιση της στεφανιαίας νόσου και ειδικότερα στους τομείς της ραγδαίας αθηρωμάτωσης των στεφανιαίων αρτηριών σε μεταμοσχεύσεις καρδιάς, που οδηγεί και στην ταχεία απόρριψη του μοσχεύματος, στη σταδιακή στένωση και στην πλήρη απόφραξη των φλεβικών μοσχευμάτων που χρησιμοποιούνται σε εγχειρήσεις by pass, στις περιπτώσεις ανεγχείρητης γενικευμένης αποφρακτικής αρτηριοπάθειας όλου του σώματος και τέλος σε περιπτώσεις επαναστένωσης μετά από αγγειοπλαστική.

Η γονιδιακή θεραπεία σε όλες αυτές τις περιπτώσεις είναι η λύση του μέλλοντος. Μία δοκιμασμένη ήδη μέθοδος είναι της μεταφοράς γενετικού υλικού στον άνθρωπο μέσω ιών και συγκεκριμένα αδενοϊών, ρετροϊών και του αιμοσυγκολλητικού ιού της Ιαπωνίας. Η χρήση των ιών στις περιπτώσεις αυτές οφείλεται στη φυσική ιδιότητά τους να προσβάλλουν τον ανθρώπινο οργανισμό, στη φάση π.χ. κάποιας ίωσης, εισχωρώντας μέσα στα ανθρώπινα κύτταρα και τροποποιώντας το γενετικό υλικό των κυττάρων αυτών. Ετσι οι ιοί αυτοί παρασκευάζονται στο εργαστήριο, όπου και το διορθωμένο γενετικό υλικό συνδέεται με το DNA του ιού, και ο ανασυνδυασμένος αυτός ιός «μολύνει» στη συνέχεια τα ανθρώπινα κύτταρα εκφράζοντας έτσι το νέο γονίδιο που χρησιμοποιώντας τον ιό ως «Δούρειο Ιππο» εισέρχεται στο ανθρώπινο σώμα. Παράλληλα οι ιοί αυτοί έχουν υποστεί κατάλληλη επεξεργασία ώστε να μην μπορούν να αναπαραχθούν και έτσι καθίστανται ακίνδυνοι για τον άνθρωπο.

Γονιδιακή θεραπεία μπορεί όμως να επιτευχθεί και με τη χρησιμοποίηση χημικών μεθόδων, όπως τα κατιονικά λιποσωμάτια, ή και φυσικών μεθόδων, όπως η απευθείας ένεση DNA στο μυοκάρδιο.

Η επαναστένωση μετά από αγγειοπλαστική είναι από τους κύριους στόχους της σύγχρονης έρευνας. Η αγγειοπλαστική, το γνωστό σε όλους «μπαλόνι», που συνίσταται στη διάνοιξη των στενωμένων αρτηριών, είναι μία μέθοδος ευρύτατα χρησιμοποιούμενη, που όμως η επιτυχία της μετριάζεται από την επαναστένωση της στεφανιαίας αρτηρίας μέσα στους τρεις-έξι πρώτους μήνες στο 30% των περιπτώσεων. Οι προσπάθειες αποβλέπουν στην παρεμπόδιση του πολλαπλασιασμού και της μετανάστευσης, στην περιοχή της αγγειοπλαστικής, ορισμένων «ένοχων» για την επαναστένωση κυττάρων, όπως τα λεία μυϊκά κύτταρα. Παράλληλα γίνονται προσπάθειες να αποτραπεί η οξεία θρόμβωση και απόφραξη των stents, των μεταλλικών δηλαδή ελασμάτων από τιτάνιο που τοποθετούνται μέσα στα στεφανιαία αγγεία με τη βοήθεια του «μπαλονιού» και διατηρούν τα αγγεία ανοιχτά δρώντας σαν νάρθηκες. Οι ερευνητές προσπαθούν να επενδύσουν τα αγγεία με μία «φόδρα» από ενδοθηλιακά κύτταρα γενετικά τροποποιημένα ώστε να παράγουν για αρκετούς μήνες αντιπηκτικές ουσίες. Ελπίζουν έτσι ότι με την αυξημένη απελευθέρωση αντιπηκτικών στο σημείο της αγγειοπλαστικής θα μειωθούν οι περιπτώσεις πρώιμης θρόμβωσης.

Πέρα όμως από αυτά το μέλλον θα καταστήσει τους ερευνητές ικανούς να κατασκευάζουν στο εργαστήριο «κυτταρικά εργοστάσια» με τη δημιουργία κατηγοριών γενετικά τροποποιημένων κυττάρων αποστολή των οποίων θα είναι η παραγωγή και απελευθέρωση ορισμένων ευεργετικών ουσιών τοπικά στο ανθρώπινο σώμα.

Ενθαρρυντικές είναι επίσης οι εξελίξεις και στο πεδίο της αγγειογένεσης, της δημιουργίας δηλαδή νεόπλαστων αγγείων από άλλα προϋπάρχοντα. Το φαινόμενο αυτό διαπιστώθηκε αρχικά ότι παίζει σημαίνοντα ρόλο στη δημιουργία και ανάπτυξη των καρκινικών όγκων. Οσο όμως η αγγειογένεση είναι ανεπιθύμητη σε περιπτώσεις καρκίνου, άλλο τόσο είναι ευπρόσδεκτη σε ασθενείς με προχωρημένη ή ανεγχείρητη στεφανιαία νόσο. Ετσι με τη χορήγηση ορισμένων ουσιών που λέγονται αυξητικοί παράγοντες, όπως ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγων, ο βασικός ινοβλαστικός αυξητικός παράγων κ.ά., είναι δυνατόν ο ασθενής να αναπτύξει παράπλευρα αγγεία, σε περιπτώσεις στεφανιαίας νόσου, κάνοντας έτσι ένα «βιολογικό by pass». Οι ουσίες αυτές μπορούν είτε να χορηγηθούν ενέσιμα απευθείας στο πάσχον μυοκάρδιο είτε να εμφυτευθεί το γονίδιο που εκφράζει κάθε μία από αυτές τις ουσίες.

Συνοψίζοντας θα μπορούσαμε να υπερηφανευθούμε ότι με τη σημερινή ταχύτητα εξέλιξης της μοριακής βιολογίας η νέα χιλιετία θα βρει ριζικά αλλαγμένο τον χάρτη των καρδιαγγειακών νοσημάτων. Πολλά νοσήματα, σημερινές μάστιγες, θα αποτελέσουν σύντομα μακρινό παρελθόν. Δημιουργούνται πάντως και ορισμένα ηθικοκοινωνικά προβλήματα, όπως π.χ. αν πρέπει ο άνθρωπος να γνωρίζει εκ των προτέρων το μέλλον που του επιφυλάσσεται ή αν θα είναι θεμιτό ασφαλιστικές εταιρείες να κάνουν γενετικό προσδιορισμό σε υποψήφιους πελάτες τους μη δεχόμενες έτσι να ασφαλίσουν τους μελλοντικά ασθενείς. Οπως σε κάθε άλλη ανάλογη περίπτωση έτσι και εδώ η εξέλιξη της τεχνολογίας μπορεί να αναδειχθεί σε κέρας της Αμάλθειας ή να ανοίξει τους ασκούς του Αιόλου. Ας αφήσουμε τον άνθρωπο να επιλέξει!

Ο κ. Κωνσταντίνος Καπετάνιος είναι καρδιολόγος.